- Osservato un aumento nell’espressione della proteina utrofina
- Summit accelera la preparazione dello studio clinico principale
- Ezutromid è un potenziale trattamento per modificare il decorso della patologia per l’intera popolazione di pazienti DMD
- Conference call fissata per 1:00pm GMT / 8:00am EST
Oxford, UK, 25 gennaio 2018 – Summit Therapeutics plc (NASDAQ:SMMT, AIM:SUMM), la company focalizzata sulla scoperta e sviluppo di farmaci per l’avanzamento delle terapie per patologie rare e malattie infettive ha annunciato oggi i risultati intermedi positivi relativi a 24 settimane provenienti dallo studio clinico di fase 2 in aperto di tipo “proof of concept”, PhaseOut DMD. PhaseOut DMD sta valutando il modulatore dell’utrofina ezutromid nei pazienti con distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). Il focus delle analisi intermedie pianificate era sulle misurazioni nelle biopsie che hanno mostrato:
- Il trattamento con ezutromid ha comportato una riduzione importante e statisticamente significativa nel danno muscolare come misurato da una riduzione in media del 23% della miosina embrionale nelle biopsie muscolari a 24 settimane rispetto a inizio studio (da 11.37% a 8.76%, 95% CI, -4.33, -0.90).
- La miosina embrionale è un biomarcatore del danno muscolare ed è presente nelle fibre che si stanno riparando.
- Un totale di 14 su 22 pazienti hanno mostrato una riduzione nella miosina embrionale che, in 5 tra questi, è risultata maggiore del 40%
- Aumento nel livello medio d’intensità della proteina utrofina nelle biopsie a 24 settimane del 7% rispetto a inizio studio (da 0.370 a 0.396, 95% CI, -0.005, 0.058).
La combinazione della riduzione del danno nelle fibre muscolari e l’aumento nei livelli di utrofina, forniscono la prima evidenza dell’azione di ezutromid sul target e la prova del meccanismo.
“La riduzione significativa nel danno muscolare accoppiato con l’aumento nell’espressione di utrofina visto nei pazienti dello studio clinico PhaseOut DMD a 24 settimane è molto incoraggiante poiché suggeriscono che ezutromid può rallentare il ciclo continuo di degenerazione/rigenerazione delle fibre muscolari che è un elemento caratteristico della DMD” ha detto il Prof. Francesco Muntoni, direttore del Dubowitz Neuromuscular Centre, presso la UCL Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital for Children, Londra, regno Unito, e Sperimentatore Principale di PhaseOut DMD. “Questi risultati intermedi favorevoli sono certamente un passo in avanti nello sviluppo del modulatore dell’utrofina come un approccio per il trattamento per questa patologia fatale in tutti i pazienti con la DMD.”
“I benefici di una produzione continua della proteina utrofina nella protezione contro la progressione della DMD è stata ben stabilita negli studi preclinici,” ha aggiunto la Prof. Dame Kay E. Davies FRS, Dr Lee’s Professor of Anatomy of the University of Oxford e Co-Fondatore di Summit. “Questi dati forniscono la prima evidenza sull’azione della modulazione dell’utrofina nei pazienti. Se si aggiungeranno ulteriori risultati a queste evidenze, ezutromib potrebbe essere accertato come trattamento universale per modificare la patologia e portare speranza a tutti i pazienti e famiglie che vivono con la DMD.”
La DMD è causata da difetti genetici che impediscono alle cellule muscolari di produrre la distrofina, una proteina che provvede al mantenimento della struttura e al sano funzionamento dei muscoli. L’assenza della distrofina, come visto nei pazienti con DMD, porta a un ciclo catastrofico di danno muscolare e riparo. La proteina utrrofina svolge un ruolo simile alla distrofina nelle fibre muscolari in fase di sviiluppo o che si stanno riparando. Quando una fibra muscolare matura, l’utrofina scompare e viene sostituita dalla distrofina nel caso di individui sani . Durante le fasi precoci del processo naturale di riparo del muscolo, l’utrofina e la miosina embrionale sono contemporaneamente espresse e scompaiono poi gradualmente. Ezutromid mira a mantenere l’espressione dell’utofina nei pazienti con la DMD in modo che possa supplire l’assenza della distrofina e interrompere questo ciclo.
“Raggiungere questa significativa riduzione del danno muscolare dopo sole 24 settimane di trattamento con ezutromid è un momento fondamentale per il nostro programma di modulazione dell’utrofina”, ha commentato sig. Glyn Edwards, Chief Executive Officer di Summit. “Questi dati intermedi promettenti aumentano la nostra convinzione che il trattamento più a lungo termine con ezutromid potrebbe realizzare benefici funzionali significativi per i pazienti che vivono con la DMD. Non vediamo l’ora di annunciare i dati principali dell’intero studio di 48 settimane nel terzo trimestre di quest’anno e in parallelo di accelerare i preparativi per l’avanzamento di ezutromid in uno studio clinico cruciale nei pazienti”.
Ulteriori dati provenienti dai risultati intermedi a 24 settimane dello studio PhaseOut DMD:
- Tutti i pazienti hanno raggiunto livelli plasmatici di ezutromid sufficienti a modulare l’utrofina.
- Le risposte farmacologiche sono state osservate nei pazienti con entrambe le formulazioni F3 e F6. Non sono stati osservati rapporti tra l’esposizione al farmaco e le risposte nelle misure farmacologiche o di sicurezza in questa fase.
- In una ulteriore misurazione condotta sulle biopsie, il diametro medio della fibra muscolare è diminuito da 42,1 μm al basale a 40,3 μm a 24 settimane.
- I cambiamenti nella patologia muscolare possono essere monitorati utilizzando la spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) per valutare la quantità di grasso nei muscoli, che aumenta nel tempo nella DMD. La frazione grassa media nel vasto laterale (coscia) era del 14,7% al basale e del 18,5% a 24 settimane (n = 37). Ci si aspetta che sia richiesto un dosaggio più lungo dei pazienti per rilevare cambiamenti nei parametri MRS, che è l’endpoint primario a 48 settimane.
- I test funzionali, che nella DMD diminuiscono naturalmente nel tempo, erano inclusi come misure esplorative. La distanza media nel test del cammino di 6 minuti era 404m al basale e 395m a 24 settimane (n = 39). Il punteggio medio della valutazione North Star Ambulatory Assessment era 25.0 al basale e 24.4 a 24 weeks (n=39). La valutazione North Star è un test con più punti della funzione motoria con un punteggio massimo di 34.
- Tutti i pazienti hanno mantenuto la deambulazione dopo 24 settimane di trattamento.
- Finora, Ezutromid è stato ben tollerato.
Le biopsie muscolari sono state analizzate utilizzando tecniche completamente automatizzate in grado di valutare intere sezioni trasversali di biopsie contenenti diverse migliaia di singole fibre. Queste tecniche sono state sviluppate da Summit in collaborazione con Flagship Biosciences Inc. Seguendo rigorosi protocolli di manipolazione e elaborazione, tutte le biopsie hanno contribuito all’insieme dei dati complessivo con 22 paia combinate di biopsie al basale /alla settimana 24 valutate nel test della miosina embrionale e del diametro della fibra e 18 coppie combinate di biopsie al basale /alla settimana 24 valutate nell’analisi dell’utrofina.
PhaseOut DMD è in corso. I risultati principali dovrebbero essere riportati nel terzo trimestre del 2018. Dopo 48 settimane di trattamento, tutti i pazienti hanno la possibilità di arruolarsi in una fase di estensione, che sta raccogliendo dati di MRS, funzionali e di sicurezza a lungo termine su ezutromid; ad oggi 18 dei 19 pazienti eleggibili sono stati arruolati nella fase di estensione. Summit prevede di condurre uno studio randomizzato, controllato con placebo che potrebbe potenzialmente supportare l’approvazione accelerata e condizionata di ezutromid negli Stati Uniti e in Europa, rispettivamente.
Ulteriori dettagli dei risultati intermedi a 24 settimane si prevede saranno presentati a convegni medici e scientifici.
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project Onlus