PTC124 nella Distrofia Muscolare DuchenneIl 21 ottobre la PTC Therapeutics ha diffuso nuove informazioni relative alla sperimentazione con il farmaco PTC 124. Queste incoraggianti novità regalano una grande speranza alla comunità Duchenne. Tuttavia, sebbene il PTC124 potrà essere utile solo per una piccola percentuale della popolazione Duchenne, il 10-15% di quanti hanno una diagnosi che evidenzia una mutazione non-senso, questo lavoro apre una strada per future opportunità che potranno riguardare lintera comunità Duchenne.
SOUTH PLAINFIELD, NJ 21 Ottobre 2006 ðLa PTC Therapeutics, Inc. (PTC), una Società biofarmaceutica specializzata nella scoperta e nello sviluppo di piccole molecole farmacologiche che intervengono sui processi di controllo post-trascrizionali, ha annunciato oggi di aver ottenuto dati incoraggianti da una sperimentazione clinica in Fase 2 che utilizza il PTC124 in pazienti affetti da Distrofia Muscolare Duchenne (DMD) dovuta a mutazioni nonsense. I risultati implicano una attività farmacologica basandosi su dati preliminari che suggeriscono laumento di 
Distrofinanelle biopsie muscolari di un certo numero di pazienti e miglioramenti statisticamente significativi degli enzimi muscolari nel siero. I dati preliminari sono stati presentati a Londra durante la 4° conferenza Internazionale sulla DMD organizzata dal Parent Project Inglese.
Questi risultati sono il primo esempio di una terapia orale che agisce sulla causa determinante della Distrofia Muscolare di Duchenne ripristinando la produzione di Distrofina. Ha detto il Dr. Richard Finkel, Direttore del Programma Neuromusculare, presso il Children’s Hospital di Philadelphia, PA, uno dei principali ricercatori coinvolti nella sperimentazione. Ci sono scarsissime opportunità terapeutiche per i pazienti affetti dalla DMD, e questi dati indicano decisamente che il PTC124 potrà garantire ulteriori ricerche cliniche per questa popolazione di pazienti, che ha enormi necessità mediche insoddisfatte.
Langdon Miller, M.D., Capo del settore medico nella PTC, ha dichiarato, Questi risultati preliminari nei pazienti affetti da DMD forniscono una conferma ahe che il PTC124 possa indurre una translettura ribosomiale delle mutazioni nonsenso come un possibile approccio per il trattamento dei disordini genetici. Dato che il PTC124 è stato molto ben tollerato e che lattività è stata osservata a concentrazioni plasmatiche inferiori a quelle previste, stiamo correggendo questo trial per poter valutare dosi maggiori e la possibilità di aumentare ulteriormente lespressione di distrofina.
Nella prima metà del 2007, prevediamo di presentare i dati finali relativi a questa sperimentazione clinica in Fase 2 e incontreremo le agenzie e gli organismi di controllo per discutere i prossimi passaggi necessari allo sviluppo clinico del PTC124. A seguito di questi incontri speriamo di poter iniziare nel 2007 le sperimentazioni a lungo termine per il PTC124 ha aggiunto il Dr. Miller.
Ai pazienti affetti da DMD manca la distrofina, una proteina che è fondamentale per la stabilità strutturale delle fibre muscolari. Questa sperimentazione di Fase 2, multicentrica (che si svolge cioè in più di una struttura sanitaria), open-label (in cui sia i ricercatori che i pazienti sanno quale farmaco verrà somministrato), dose-ranging (che prevede lutilizzo di frazioni differenti della dose prevista per avere un effetto farmacologico) sta valutando lespressione di distrofina nel muscolo di pazienti che sono affetti da DMD provocata da mutazioni nonsense. Come parametro di controllo dellintegrità muscolare è stato utilizzato il livello ematico della creatin kinasi derivata dal muscolo. Nello studio inoltre si tiene sotto controllo la sicurezza del PTC124, la compliance (quantocioè i pazienti si attengono ai consigli sanitari ricevuti) e la farmacocinetica.
I pazienti inclusi nella analisi preliminare sono stati arruolati in tre strutture cliniche negli Stati Uniti: Children’s Hospital di Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio; e lUniversity of Utah, Salt Lake City, Utah. Nello studio i pazienti hanno ricevuto per 28 giorni un trattamento a base di PTC124 utilizzando due dosi. Tutti i pazienti erano ragazzi con una mutazione nonsenso nel gene per la distrofina, che mostravano un livello sostanzialmente elevato di creatin kinasi nel siero e i sintomi tipici della DMD.
Il controllo degli effetti in vitro del PTC124 sullespressione di distrofina ha dimostrato la produzione di distrofina completa, dipendente dalla dose, in miociti ottenuti da molti pazienti dello studio; questi dati suggeriscono una potenziale risposta relativa ad un ampio raggio di mutazioni nonsense allinterno del gene per la distrofina. La valutazione degli effetti in vivo del PTC124 durante i 28 giorni di trattamento suggeriscono un aumento nellespressione di distrofina nelle biopsie muscolari in un certo numero di pazienti che partecipavano alla sperimentazione, anche se lanalisi quantitativa non è ancora terminata. Durante il trattamento con PTC124 si sono osservate riduzioni statisticamente significative nella concentrazione dei livelli ematici di creatin kinasi muscolare. Numerosi genitori e insegnanti hanno riferito che i ragazzi che partecipavano al trial hanno manifestato dei miglioramenti in termini di un maggiore livello di attività e una aumentata resistenza allo sforzo durante il trattamento, anche se non è stato somministrato formalmente alcun questionario per la raccolta dei dati relativi a eventuali cambiamenti nei sintomi correlati alla DMD.
Il PTC124 è stato ben tollerato tra i 26 pazienti inclusi nello studio. Gli effetti collaterali potenzialmente correlati al farmaco sono stati rari, di severità leggera e/o moderata, non hanno condotto allinterruzione della terapia o alla sua discontinuità, e sono stati reversibili. Non ci sono state preoccupazioni per la sicurezza in base agli esami fisici, alla misura delle funzioni vitali, allelettrocardiogramma o ai parametri di laboratorio. La compliance è stata eccellente per entrambi i dosaggi.
Questi risultati preliminari sono molto incoraggianti e vanno ad aggiungersi al crescente numero di evidenze cliniche che supportano il potenziale utilizzo del PTC124 come trattamento di disordini genetici dovuti a mutazioni nonsense, ha detto Stuart W. Peltz, Ph.D., Presidente e Direttore Esecutivo di PTC Therapeutics. Le evidenze ottenute nei trials sulla DMD sono in linea con i risultati ottenuti nelle sperimentazioni cliniche in Fase 2 con PTC124 nei pazienti affetti da Fibrosi Cistica. Desideriamo estendere questo concetto ad altri disordini genetici causati da mutazioni nonsenso.
Si stima che il 13% dei casi di DMD siano dovuti a mutazioni nonsense. La PTC Therapeutics ritiene che il PTC124 sia potenzialmente utile per un gran numero di altri disordini genetici causati da una mutazione nonsenso. LFDA ha ufficializzato per il PTC124 la definizione Fast-Track e Orphan Drug per il trattamento della Fibrosi Cistica e della DMD causate da mutazioni nonsenso. Il PTC124 è stato designato orphan drug per il trattamento della Fibrosi Cistica e della DMD causate da mutazioni nonsenso anche dalla Commissione Orphan Medicinal Products (COMP) della European Medicines Agency (EMEA). Lo sviluppo del PTC124 è supportato anche da finanziamenti della Muscular Dystrophy Association (MDA), Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT), Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), FDAs Office of Orphan Products Development (OOPD), e da finanziamenti General Clinical Research Center del National Center for Research Resources (NCRR).
