- 10 dei 12 pazienti hanno raggiunto le concentrazioni plasmatiche attese per aumentare di circa il 30% o oltre i livelli di utrofina
- Delineato il disegno del trial di fase 2 “proof of concept” , inizio atteso per il quarto trimestre del 2015
- Le presentazioni precliniche supportano la modulazione dell’utrofina come potenziale trattamento per tutti i pazienti DMD
Oxford, UK, 30 settembre 2015 – Summit Therapeutics plc (AIM: SUMM, NASDAQ: SMMT), la company dedicata alla scoperta e sviluppo di molecole finalizzate all’avanzamento delle terapie per la Distrofia Muscolare di Duchenne e l’infezione da C. Difficile, presenterà oggi i dati dettagliati della farmacocinetica provenienti dal trial di fase 1b con SMT C1100 con dieta modificata per il trattamento della DMD, così come i dati preclinici a supporto sia di SMT C1100 che della più ampia pipeline di modulatori dell’utrofina, al ventesimo congresso internazionale del World Muscle Society (WMS). SMT C1100 è un modulatore dell’utrofina che la company crede possa avere la potenzialità di trattare tutti i pazienti DMD.
Ralf Rosskamp, MD, Chief Medical Officer di Summit ha detto ”Crediamo che la modulazione dell’utrofina abbia un potenziale significativo come trattamento universale per la DMD. Ad esempio, negli studi preclinici, la produzione continuata di utrofina ha portato a degli effetti di modificazione della patologia nei modelli DMD. Queste scoperte precliniche, insieme ai dati dettagliati di farmacocinetica provenienti da questo recente trial, ci convincono ulteriormente
che SMT C1100 potrebbe avere un beneficio clinico in tutti i pazienti con DMD. Siamo emozionati di avere l’opportunità di fornire una speranza per i pazienti e le famiglie che vivono con questa patologia devastante, e siamo impazienti di iniziare nel quarto trimestre di quest’anno, il trial di fase 2 che mira a fornire una confermare dell’azione – proof of concept – di SMS C1100 mediante misurazioni della funzione e della salute del muscolo”.
Come riportato in precedenza, il trial di fase 1b con dieta modificata ha raggiunto il suo obiettivo primario. In questo trial, sono stati osservati incrementi dell’assorbimento plasmatico di SMT C1100 nei pazienti DMD che hanno ricevuto SMT C1100 mentre seguivano specifiche indicazioni alimentari basate sul bilanciamento di grassi, proteine e carboidrati. Nei dati farmacocinetici dettagliati che verranno presentati al WMS, dieci dei dodici pazienti hanno raggiunto livelli di esposizione plasmatica oltre i 30 ng/ml per una media di 14 ore in un periodo di 22 ore, e sei di quei pazienti hanno raggiunto livelli di esposizione plasmatica oltre i 67 ng/ml per una media di 8.2 ore in un periodo di 22 ore. Questi livelli plasmatici correlano con un aumento in vitro nei mioblasti DMD e nei miotubi umani, dei livelli di utrofina di circa il 30% e il 50% rispettivamente. Dal momento che è probabile che una produzione di utrofina sostenuta rappresenti la chiave per fornire un beneficio terapeutico, i restanti due pazienti possono anche ottenere qualche beneficio clinico avendo avuto livelli plasmatici che hanno superato i 20 ng/ml. Nell’imminente trial “proof of concept” di fase 2,Summit valuterà il beneficio potenziale di SMT C1100 con dosaggio a lungo termine. In base all’analisi dettagliata del trial di fase 1b con dieta modificata, l’ esposizione plasmatica della molecola non sarà utilizzata come criterio di accesso per il trial “proof of concept” di fase 2.
Summit ha in programma di iniziare il suo trial di fase 2 “proof of concept“ con SMT C1100 nei pazienti con DMD nel quarto trimestre di quest’anno. Lo studio in aperto di 48 settimane, prevede di arruolare fino a 40 pazienti di età compresa tra i cinque ei 10 anni in centri sia in Europa che negli Stati Uniti. Si prevede che gli endpoint previsti includano i cambiamenti nel contenuto di grasso nel muscolo e nell’infiammazione muscolare misurati mediante risonanza magnetica per immagini (‘MRI’) dei muscoli della gamba, misurazione della proteina utrofina e della rigenerazione delle fibre muscolari nelle biopsie muscolari e misure funzionali come il test del cammino dei sei minuti e la scala di valutazione North Star. La company prevede di comunicare periodicamente i dati di questo trial nel corso dello studio. La progettazione e l’avvio di questo studio rimangono soggetti all’approvazione regolatoria. Inoltre, Summit continua a valutare la tempistica e il disegno per un trial più ampio, controllato con placebo, con SMT C1100.
Ulteriori evidenze dalle presentazioni al WMS
Sviluppo clinico di SMT C1100 – Trial clinico di fase 1b con dieta modificata
- Sette dei 12 pazienti hanno mostrato un’esposizione plasmatica più altra di SMT C1100 dopo 14 giorni rispetto a 1 giorno, che non è stata osservata nei precedenti studi con questa molecola.
- Sei dei sette pazienti che avevano partecipato anche a uno studio precedente di Fase 1b hanno mostrato un aumento dell’esposizione plasmatica di SMT C1100 nel trial con dieta modificata che va dal 50% a quasi il 400% con la dieta modificata rispetto al precedente trial; il settimo paziente ha avuto concentrazioni plasmatiche che hanno superato i 130 ng / ml per l’intero ultimo giorno di dosaggio in entrambi gli studi di fase 1b.
- SMT C1100 è stato ben tollerato in tutti i pazienti con nessun evento avverso grave o serio e senza interruzioni nell’assunzione dovute a un evento avverso.
- La compliance del paziente è stata del 100%.
Programma di sviluppo sui Biomarker
- Presentazione sullo sviluppo di biomarcatori per automatizzare la quantificazione della rigenerazione delle fibre muscolari nelle biopsie muscolari dei pazienti DMD e con distrofia muscolare di Becker (BMD).
- I risultati mostrano la capacità di rilevare tassi ridotti di rigenerazione delle fibre in modo automatico, eliminando potenzialmente l’incertezza legata alla valutazione manuale delle fibre muscolari. Ciò è stato dimostrato attraverso una eccellente correlazione di fibre previste per avere una rigenerazione della fibra inferiore nei pazienti BMD rispetto alla mancanza di distrofina nelle biopsie DMD.
- L’obiettivo è fornire una tecnica automatica da utilizzare in futuri studi clinici con il modulatore dell’utrofina .
Sviluppo di una pipeline di modulatori di utrofina di seconda generazione
- I dati preclinici in vivo, provenienti dal topo mdx modello della patologia, dimostrano che i modulatori dell’utrofina di seconda generazione aumentano i livelli proteici di utrofina lungo l’intera lunghezza della fibra muscolare determinando un miglioramento significativo della stabilità muscolare e una riduzione dei livelli di rigenerazione delle fibre muscolari della necrosi e della fibrosi.
- I modulatori di seconda generazione mostrano un aumento dell’espressione dell’utrofina nel diaframma e la protezione contro i danni delle fibre muscolari e la fibrosi nel topo modello mdx. Questa è un’osservazione significativa poichè la patologia nel diaframma del modello mdx è strettamente somigliante a quella dei pazienti DMD.
- L’insieme di dati supporta il potenziale della modulazione dell’utrofina come meccanismo per trattare la DMD indipendente della mutazione genetica che è alla base della patologia.
Copie dei poster sono ora disponibili nella sezione ‘Programmes’ del sito web di Summit, www.summitplc.com.
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project Onlus