La conferenza annuale del Parent Project statunitense si è svolta quest’anno a Washington, dal 18 al 21 giugno, coinvolgendo più di 25 company invitate a presentare gli ultimi sviluppi delle loro ricerche alla comunità.
Le quattro giornate della Conferenza, iniziata giovedì pomeriggio e terminata domenica mattina, sono state dedicate a tematiche sia scientifiche sia di taglio comunitario. Il venerdì pomeriggio e il sabato sono stati dedicati agli aggiornamenti sui tanti studi clinici in corso o in procinto di iniziare.
Tra questi, alcuni riguardano l’impiego di nuove molecole terapeutiche, come ad esempio, nell’ambito degli anti-infiammatori, IMO-8400. Bersaglio di IMO-8400 è una delle proteine coinvolte nell’attivazione della risposta immunitaria, il tall-like receptor (TLRs). La stimolazione del TLR, dovuta al danno muscolare, determina la produzione di proteine pro-infiammatorie a cui segue un ulteriore danneggiamento del tessuto. Idera Pharmaceutical, la company che cura lo sviluppo clinico di IMO-8400, sta interagendo con esperti nella DMD e con le autorità regolatorie statunitensi al fine di disegnare un possibile trial clinico che dovrebbe coinvolgere pazienti DMD di 4-6 anni non in trattamento con steroidi.
Sempre nell’ambito degli anti-infiammatori, è iniziato il trial clinico di fase 1/2 con CAT 1004, la molecola – sviluppata dalla company statunitense Catabasis – che deriva dalla fusione di due componenti, l’acido salicilico e un acido grasso di tipo omega 3, entrambi con attività anti-infiammatoria. CAT 1004 agisce inibendo la forma attiva di NF-KB, una proteina chiave del processo infiammatorio che agisce promuovendo la degenerazione muscolare, l’infiammazione e la fibrosi e contrastando la capacità rigenerativa del muscolo. In base al meccanismo di azione, CAT-1004 potrebbe indurre effetti collaterali minori rispetto agli attuali glucocorticoidi. Il trial clinico con questa molecola, di fase 1/2, si svolgerà negli Stati Uniti ed è ora in fase di reclutamento.
Lo studio è diviso in due parti: nella prima, finalizzata a verificare sicurezza e farmacocinetica relative alla somministrazione di tre dosaggi diversi della molecola, tutti i partecipanti riceveranno il trattamento per una settimana. Nella seconda parte dello studio, che durerà 12 settimane, i partecipanti, suddivisi in tre sottogruppi,
riceveranno CAT-1004 ad uno dei due dosaggi identificati, oppure il placebo. Per VBP 15, sviluppato dalla statunitense ReveraGen, è in corso il trial clinico di fase 1 su volontari sani, che dovrebbe terminare a ottobre di quest’anno. Se tutto andrà bene, a questo primo studio dovrebbero poi seguire due trial clinici nei pazienti DMD, uno di fase 2a negli Stati Uniti e uno di fase 2b in Europa.
Per concludere il tema degli anti-infiammatori, sono stati presentati i risultati preliminari relativi a due dei 5 sottogruppi di pazienti previsti nel trial clinico di fase 1/2 con HT 100, una molecola che ha proprietà anti-fibrotiche oltre che anti-infiammatorie.
Il trial clinico sta coinvolgendo pazienti DMD deambulanti e non. I primissimi risultati sembrano incoraggianti sia rispetto alla sicurezza che all’efficacia, evidenziando un aumento della forza muscolare. Il trial è ancora in corso e gli ultimi due sottogruppi di pazienti inizieranno a breve il trattamento.
Passando alle strategie terapeutiche mirate a promuovere un aumento della massa muscolare, sono stati presentati gli aggiornamenti relativi a due diversi inibitori della miostatina, il principale regolatore negativo della crescita della massa muscolare. Si tratta della molecola PF-062526116 (sviluppata da Pfizer e che già conosciamo) e di BMS 986089, una molecola nuova sviluppata dalla Bristol Myers Squibb. Studi nei modelli animali, condotti con questa molecola, evidenziano un aumento della massa muscolare a distanza di 15 giorni da una singola somministrazione. Attualmente è in corso un trial clinico di fase 1 finalizzato a verificare la sicurezza e la tollerabilità relative alla somministrazione di BMS 986089 in volontari sani, a cui dovrebbe seguire, nell’autunno 2015 e se tutto andrà bene, un trial clinico articolato in due fasi nei pazienti DMD. La prima fase sarà in doppio cieco e durerà 24 settimane, mentre la seconda sarà una fase di estensione in aperto della stessa durata.
Per quanto riguarda PF-062526116, sviluppato da Pfizer, il trial clinico di fase 2 controllato con il placebo si svolgerà anche in Italia, oltre che negli USA, e avrà una durata complessiva di 48+48 settimane, durante le quali i pazienti riceveranno una somministrazione intravenosa mensile della molecola.
Rispetto ai trial clinici con l’exon skipping non ci sono novità particolari. Entrambe le Company dedicate a questo approccio sperimentale, BioMarin e Sarepta Therapeutics, hanno illustrato i trial clinici in corso e il loro impegno con le autorità regolatorie.
Nessuna particolare novità anche per quanto riguarda Translarna. La company PTC Therapeutics, che produce la molecola, continua il suo dialogo con le agenzie regolatorie dei vari paesi del mondo per poter estendere l’accesso al mercato della molecola.
Sulla strada del percorso regolatorio, sia in Europa che negli Stati Uniti, è anche la company Santhera per Raxone, molecola che ha terminato con buoni risultati il trial clinico di fase 3, dimostrando la sua efficacia nel rallentare la perdita della funzionalità respiratoria.
Alcune novità sono state illustrate anche nel campo dei farmaci già approvati per altre patologie e ora in studio nella DMD. In particolar modo la company Eli Lilly, che sponsorizza il trial clinico con Tadalafil, farmaco che agisce migliorando la circolazione sanguigna e già impiegato per il trattamento della disfunzione erettile, ha annunciato una variazione del protocollo sperimentale del trial clinico di fase 3, in corso anche in Italia. La fase in aperto dello studio, già prevista nel protocollo iniziale, verrà estesa per ulteriori 48 settimane, per un totale di 96, rispetto alle 48 inizialmente previste.
Sono stati comunicati, inoltre, i risultati del trial clinico con l’eplerenone, un diuretico che agisce lasciando inalterati i livelli di potassio, già usato nel trattamento dello scompenso cardiaco e ora in fase di sviluppo clinico per la DMD. Questo farmaco agisce contrastando l’attività dell’aldosterone, un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali che svolge un ruolo chiave nella regolazione della pressione sanguigna. La capacità dell’eplerenone di preservare la funzionalità cardiaca è stata valutata in un trial clinico in doppio cieco condotto in 42 pazienti DMD che hanno assunto per 12 mesi la molecola in aggiunta ai farmaci per la prevenzione cardiaca. I risultati dello studio, ora in fase di estensione, hanno evidenziato un rallentamento nel declino della funzionalità cardiaca. I ricercatori stanno ora conducendo un trial clinico che metterà a confronto l’effetto di questo farmaco con quello esercitato dallo spironolactone, una molecola con un meccanismo di azione simile.
Durante la presentazione di SMTC1100, la molecola modulatrice dell’utrofina sviluppata da Summit, è stato annunciato che l’arruolamento per il trial di fase1b con dieta modificata terminerà a settembre 2015, mentre è in pianificazione lo studio clinico di fase 2.
Infine, una presentazione molto interessante è stata quella sull’Epicatechina, una molecola sviluppata dalla Cardero Therapeutics, della quale abbiamo parlato qualche tempo fa. Si tratta di una nuova strategia terapeutica che mira a recuperare la progressiva perdita dei mitocondri, le centrali energetiche cellulari, nelle cellule muscolari distrofiche. Questo deficit è associato alla perdita di funzione cellulare e alla fibrosi e rappresenta, pertanto, un importante nuovo bersaglio terapeutico. Nel caso specifico, l’approccio in studio sfrutta la somiglianza strutturale dell’epicatechina a un ormone umano, prodotto quando il muscolo è in attività, che stimola la biogenesi
mitocondriale, ovvero la produzione di nuovi mitocondri.
Un primo studio clinico pilota, condotto in 7 pazienti con distrofia muscolare di Becker trattati per 8 settimane con la molecola, ha mostrato risultati incoraggianti, evidenziando un aumento nei livelli della follistatina e un miglioramento della funzionalità cardiaca.
Parallelamente al proseguimento di questo studio, la company sta ora pianificando un trial clinico nei pazienti Duchenne non deambulanti, nel quale sarà valutato l’effetto del trattamento sulla funzionalità muscolare e cardiaca.
