La variabilità fenotipica nella Distrofia Muscolare di Becker: proposta di un protocollo di caratterizzazione clinica e molecolare per stratificare i pazienti nella preparazione dei trial

L’IMPORTANZA DELLA CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA NELLA DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER NELLA SCELTA DI MISURE DI ESITO PER IL MONITORAGGIO DELL’EVOLUZIONE DI MALATTIA, SIA NELLA PRATICA CLINICA CHE NELL’AMBITO DI SPERIMENTAZIONI CLINICHE – REPORT FINALE

Finanziato da Parent Project aps, il progetto coordinato da Gabriele Siciliano è uno dei tre che ha ricevuto, attraverso il bando per la ricerca 2018, la tipologia di finanziamento detta Grant Application, per l’importo di 60.000€. Il progetto è iniziato ad aprile del 2019 e ha avuto una durata di diciotto mesi. Il team di ricerca ha sviluppato un protocollo clinico e molecolare per caratterizzare la variabilità fenotipica dei pazienti con distrofia muscolare di Becker (BMD) attraverso dettagliate valutazioni motorie, cardiologiche e genetiche.

La distrofia muscolare di Becker (BMD) pur rappresentando, rispetto alla distrofia muscolare di Duchenne, una forma più lieve e a progressione più lenta, è caratterizzata da una ampia variabilità clinica e può essere responsabile di un carico significativo in termini di disabilità per i pazienti. È fondamentale caratterizzare in modo preciso le modalità di presentazione, gli aspetti clinici e la storia naturale della patologia, in modo da identificare i parametri più adeguati da considerare nella valutazione dell’efficacia di un trattamento.

Questo progetto nasce dalla collaborazione della nostra Unità di Neurologia con la Neuropsichiatria infantile Stella Maris e i colleghi cardiologi del CNR di Pisa ed è finalizzato alla definizione di un protocollo di valutazione multiparametrica per la stratificazione fenotipica dei pazienti e l’identificazione dei fattori di progressione della patologia. I ricercatori al momento hanno valutato 32 pazienti adulti con BMD, seguiti presso il centro pisano; il grado di compromissione funzionale motoria è stata misurata attraverso una serie di scale cliniche già validate; i pazienti hanno inoltre effettuato uno studio del coinvolgimento muscolare con risonanza magnetica muscolare degli arti inferiori. Per un sottogruppo di questi pazienti le valutazioni motorie sono state ripetute dopo un periodo di 24 mesi, così come la risonanza magnetica muscolare. Gli altri elementi considerati erano la mutazione genetica, l’età di esordio dei sintomi, la capacità di camminare, l’eventuale età alla perdita della deambulazione e l’interessamento cardiologico. Il protocollo di valutazione cardiologica ha previsto le seguenti indagini: ECG standard, ECG Holter 24 ore, ecocardiogramma transtoracico, RMN cardiaca con gadolinio, test cardiopolmonare, studio dell’ergoriflesso, chemoriflesso e baroriflesso.

I parametri funzionali motori con cui sono stati valutati i pazienti includono scale funzionali come la North Star Ambulatory Assessment (NSAA), il tempo di salita e discesa di quattro gradini, il 6-minute Walk Test (6MWT), la Walton and Gardner-Medwin Scale e il Manual Force Measurement (MRC scale). I dati clinici di tutti i partecipanti, i risultati dei test motori e le loro RM muscolari sono stati inoltre inseriti sulla piattaforma informatica InGene2.0, attualmente in fase di sviluppo e perfezionamento, sviluppata da un team costituito da medici, bioingegneri e informatici. La piattaforma rappresenta uno strumento di registrazione e analisi multimodale e multiparametrica di dati di varia natura (clinici, genetici, RM, biopsia muscolare) di pazienti affetti da patologie neuromuscolari rare, con lo scopo di supportare la fase diagnostica, il follow-up e l’identificazione di parametri di efficacia di interventi di ogni tipo, fra cui quelli terapeutici.

Le valutazioni iniziali dei pazienti confermano l’importante variabilità che esiste nella severità e nella progressione delle manifestazioni della BMD, in parte correlata alle diverse mutazioni genetiche sul gene della distrofina. Complessivamente le valutazioni ripetute dopo 24 mesi non hanno evidenziato un peggioramento significativo, che è presente solo nei pazienti nei quali è stata riscontrata una delezione del gene della distrofina che coinvolge l’esone 45.

Questi risultati suggeriscono che in alcuni casi i test funzionali motori potrebbero non rappresentare la scelta ottimale per identificare variazioni nella progressione della patologia. Anche l’analisi delle RM muscolari non mostra una progressione significativa nell’arco di due anni, pur con un certo grado di variabilità a seconda del tipo di mutazione. I parametri cardiologici raccolti con il protocollo suddetto sono ancora in fase di valutazione e rielaborazione.

Nel complesso, i dati ottenuti sottolineano l’importanza di definire precisamente le diversità cliniche fra pazienti con BMD e la necessità di stratificazione in gruppi omogenei, per definire la progressione della patologia e scegliere i parametri più sensibili nel monitorarne l’evoluzione, sia nella pratica clinica che in vista di sperimentazioni cliniche.

Giulia Ricci¹, Alessandra Govoni^{1, 4}, Francesca Torri¹, Guja Astrea², Bianca Buchignani², Vincenzo Castiglione³, Alberto Giannoni³, Michele Emdin³, Gabriele Siciliano¹

1. Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa, Pisa
2. Neuropsichiatria Infantile IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (PI)
3. Fondazione Toscana Gabriele Monasterio, Pisa
4. IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore di Milano Policlinico, Milano