Sono stati diffusi il 6 luglio, nel corso del Congresso Internazionale sulle Patologie Neuromuscolari svolto a Bruxelles, nuovi risultati per la terapia genica con la micro-distrofina SRP-9001 di Sarepta Therapeutics. I dati presentati si riferiscono alla valutazione della funzionalità muscolare in un sottogruppo dei pazienti partecipanti al trial ENDEAVOR, a distanza di un anno dalla somministrazione, ma anche ai 4 pazienti trattati nel primissimo studio clinico con questa terapia genica sperimentale a 4 anni dal trattamento e a un gruppo di 52 pazienti provenienti da tre diversi studi a un anno di trattamento. I risultati sono positivi, evidenziando in tutti i casi un andamento della progressione della patologia che si discosta positivamente da quanto atteso. In particolare:
Studio ENDEAVOR SRP 9001-103 — Il punteggio medio della NSAA rilevato nel gruppo dei 20 pazienti tra i 4 e i 7 anni trattati con SRP-9001 dopo 52 settimane dalla somministrazione è superiore di oltre tre punti a quello riscontrato in un gruppo di controllo esterno considerando lo stesso periodo di tempo. Risultati migliori rispetto allo stesso gruppo di controllo sono stati inoltre osservati anche per il test che valuta il tempo per alzarsi e quello per percorrere 10 metri. Per questo trial è da segnalare un evento avverso grave di miocardite in uno dei partecipanti allo studio afferente al sottogruppo dei pazienti più grandi.
Studio SRP 9001-101 — a distanza di 4 anni dal trattamento i 4 partecipanti al trial mostrano un incremento medio di 7 punti nella NSAA rispetto a inizio studio e oltre 9 punti di differenza rispetto al punteggio nella NSAA per un gruppo di controllo esterno.
Analisi integrata Studi 101, 102 e 103 – a distanza di 1 anno dal trattamento 52 partecipanti provenienti da questi studi hanno mostrato un incremento medio superiore ai 2 punti nella NSAA rispetto a un gruppo di controllo esterno.
Per avere maggiori dettagli sui risultati degli studi potete leggere la traduzione del comunicato stampa diffuso da Sarepta il 6 luglio disponibile a seguire
La terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare di Duchenne SRP-9001 di Sarepta dimostra miglioramenti funzionali significativi in più studi
06.07.2022
- Sarepta e la sua partner Roche presentano nuovi risultati e analisi al Congresso Internazionale sulle patologie Neuromuscolari (ICNMD), che dimostrano che SRP-9001 mostra benefici funzionali coerenti e statisticamente significativi nei pazienti Duchenne rispetto a un controllo esterno ponderato per propensione che continuano a divergere positivamente dal decorso della storia naturale della patologia.
- Nel gruppo 1 costituito da 20 pazienti dello studio SRP-9001-103 (ENDEAVOR), i partecipanti trattati con SRP-9001 hanno avuto un miglioramento di 4 punti rispetto al valore iniziale pre-trattamento e di 3.8 punti (media troncata) e 3.2 punti (Media quadratica) a 52 settimane nella North Star Ambulatory Assessment (NSAA) rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione (p=<0.0001)
- I risultati dello studio ENDEAVOR, che impiega SRP-9001 rappresentativo del prodotto commerciale, forniscono ulteriore supporto a rinforzare la fiducia nel nostro studio in corso di fase 3 SRP-9001-301, EMBARK
- Nello studio SRP-9001-101 con 4 partecipanti, a quattro anni, i pazienti -attualmente di età media superiore ai 9 anni e in una fase della patologia in cui si prevede un declino- non mostrano un peggioramento ma un aumento di 7 punti rispetto al loro valore a inizio studio prima del trattamento nella NSAA e un miglioramento di 9.9 punti (media troncata) e di 9.4 punti (media quadratica) rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione (p=0.0125)
- In un’analisi integrata su 52 pazienti degli studi 101, 102 e 103 alla dose target, a un anno, i pazienti trattati con SRP-9001 hanno avuto un miglioramento di 3.1 punti (media troncata) e 2.4 punti (media quadratica) nella NSAA rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione (p=0.0001)
- Il profilo di sicurezza e tollerabilità per SRP-9001 resta coerente tra i pazienti trattati
CAMBRIDGE, Mass. 06 luglio 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — Sarepta Therapeutics, Inc. (NASDAQ:SRPT), azienda leader nei medicinali genetici di precisione per le patologie rare, ha condiviso oggi nuovi risultati funzionali provenienti da più studi inerenti il programma di sviluppo clinico per SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne. SRP-9001 è una terapia genica sperimentale per la Duchenne sviluppata in collaborazione con Roche. I dati sono stati presentati questa settimana durante il 17th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD 2022) a Bruxelles.
I risultati principali includono nuovi risultati funzionali a un anno provenienti dallo studio SRP-9001-103 (ENDEAVOR) che impiega SRP-9001 rappresentativo del prodotto commerciale al dosaggio commerciale stabilito. I risultati provenienti dal gruppo 1 (n=20, da 4 a 7 anni di età) hanno dimostrato un miglioramento di 3.8 punti (media troncata) e di 3.2 punti (media quadratica) nella North Star Ambulatory Assessment* (NSAA) 52 settimane dopo il trattamento rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione.** Inoltre attraverso molteplici nuove analisi discusse a seguire, i pazienti trattati con SRP-9001 hanno mostrato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione e i risultati divergono positivamente dalla storia naturale di questa patologia degenerativa nel tempo.
“Siamo felicissimi di questi ultimi risultati. Ora abbiamo risultati positivi provenienti da più studi e su intervalli di tempo multipli, che includono uno, due e quattro anni dopo il trattamento e siamo molto lieti per la coerenza del profilo di sicurezza su più di 80 pazienti trattati” ha detto Doug Ingram, presidente e chief executive officer di Sarepta. “Siamo particolarmente entusiasti dei risultati inerenti il gruppo 1 dello Studio 103, poichè questi risultati provengono dal nostro processo rappresentativo commerciale al dosaggio commerciale previsto. Abbiamo potenziato in maniera robusta il nostro studio di fase 3 su 120 pazienti, noto come EMBARK, e i risultati dello studio 103 ci convincono ulteriormente sulla potenza e la probabilità di successo di EMBARK. La Duchenne è una patologia inesorabilmente degenerativa e ogni giorno di ritardo è un giorno di perdita del muscolo e della funzione che non può essere recuperato. Noi di Sarepta, con il nostro partner Roche, siamo dedicati e determinati a portare questa terapia genica potenzialmente trasformativa ai pazienti nel mondo più rapidamente possibile”.
“Nello studio 103 continuiamo a vedere miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi della NSAA e nei test funzionali a tempo nei pazienti trattati con SRP-9001 rispetto a inizio studio e rispetto a un gruppo di controllo esterno ponderato per propensione. Considerando la natura progressiva della patologia, l’aspetto che è stato particolarmente gratificante è aver visto aumentare nel tempo questi effetti del trattamento rispetto al controllo esterno, così come il mantenimento dell’abilità nei pazienti più grandi che diversamente avrebbero dovuto peggiorare” ha detto Louise Rodino-Klapac, Ph.D., vice presidente esecutivo e chief scientific officer, di Sarepta. “Siamo entusiasti di condividere questi dati più ampiamente nei prossimi mesi e in particolare con la comunità Duchenne. Simo grati ai pazienti, le famiglie, gli sperimentatori e il team dei centri clinici, il cui supporto è stato cruciale per l’avanzamento di questo programma”.
Risultati e sicurezza
I risultati provenienti dallo Studio SRP-9001-103 ENDEAVOR (rappresentativo del prodotto commerciale):
- Nel gruppo 1 (n=20, età 4 – 7 anni), i pazienti trattati con SRP-9001 hanno mostrato un miglioramento di 3.8 punti (media troncata). e un miglioramento di 3.2 punti (media quadratica) nella NSAA a un anno dal trattamento quando confrontati con un gruppo di controllo esterno ponderato per propensione (p=0.0001)
- A un anno, impiegando la media troncata, il punteggio totale della NSAA nei pazienti trattati con SRP-9001 è migliorato di 4 punti da 22.1 a 26.1 e i partecipanti nel controllo esterno sono migliorati di 0.2 punti da 21.9 a 22.1.
- A un anno, usando la media quadratica il punteggio totale della NSAA nei pazienti trattati con SRP-9001 è migliorato di 3.9 punti e i partecipanti nel controllo esterno sono migliorati di 0.8 punti (differenza di 3.2 punti che consente un arrotondamento appropriato).
- I partecipanti allo studio hanno anche registrato miglioramenti statisticamente significativi nei test funzionali a tempo un anno dopo il trattamento rispetto al controllo esterno.
- A un anno usando la media troncata. il tempo per alzarsi nei pazienti trattati con SRP-9001 è migliorato di 0.9 secondi rispetto al controllo esterno
- A un anno usando la media quadratica il tempo per alzarsi nei pazienti trattati con SRP-9001 è migliorato di 1.2 secondi rispetto al controllo esterno (p <0.0001)
- A un anno usando la media troncata i pazienti trattati con SRP-9001 hanno mostrato un miglioramento di 1 secondo nel test del cammino dei 10 metri rispetto al controllo esterno
- A un anno usando la media quadratica i pazienti trattati con SRP-9001hanno mostrato un miglioramento di 1 secondo nel test del cammino dei 10 metri rispetto al controllo esterno (p=0.0018)
Risultati dello studio SRP-9001-101:
- Nei risultati a lungo termine provenienti dallo studio SRP-9001-101 dopo quattro anni, i partecipanti trattati con SRP-9001 (n=4, età all’epoca del trattamento 4-7 anni) hanno avuto una differenza media positiva di 7 punti nel punteggio della NSAA totale rispetto al valore iniziale. Questi pazienti hanno ora in media un’età superiore ai 9 anni, un’età in cui ci si sarebbe aspettati di osservare un rapido declino della funzionalità.
- Quando confrontati con un gruppo di controllo esterno ponderato per propensione, il punteggio della NSAA totale per i pazienti trattati con SRP-9001 è stato di 9.9 punti (media troncata) e 9.4 punti (media quadratica) maggiore (p=0.0125).
Risultati provenienti dall’analisi integrata degli Studi 101, 102 e 103 rispetto al gruppo di controllo esterno ponderato per propensione:
- In un’analisi integrata dei dati sulla funzionalità a un anno nei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio stabilito di SRP-9001 negli Studi 101,102 e 103 (n=52), i pazienti trattati con SRP-9001 sono migliorati di 3.1 punti (media troncata) e di 2.3 punti (media quadratica) nel punteggio totale della NSAA rispetto a inizio studio.
- Quando confrontato con il gruppo di controllo esterno ponderato per propensione, il cambiamento nella NSAA rispetto a inizio studio dopo un anno dal trattamento per i pazienti trattati con SRP-9001 è stato di 2.4 punti più alto (p=0.001).
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di SRP-9001 è simile a quanto riportato in passato. L’effetto collaterale più comune dovuto al trattamento è stato il vomito. Gli aumenti nei livelli degli enzimi epatici sono stati transitori e responsivi agli steroidi. Nello studio 9001-103 c’è stato un evento avverso grave di miocardite nel gruppo 2 (pazienti deambulanti più grandi di età >8 anni). Il paziente non ha avuto segni o sintomi di disfunzione sistolica e ha ricevuto metil-prednisolone intravena e ulteriori famaci cronici cardiaci aggiunti successivamente all’evento. La MRI cardiaca a un mese ha mostrato una funzionalità nella norma e una parziale risoluzione dei cambiamenti dovuti alla miocardite, e una ECO eseguita a distanza di quattro mesi ha mostrato una normale funzione sistolica.
- La NSAA è una scala che valuta 17 azioni che viene usata per misurare l’abilità della funzionalità motoria negli individui Duchenne deambulanti. É usata per monitorare la progressione della patologia e gli effetti del trattamento e la sua affidabilità e riproducibilità la rendono idonea come endpoint nei trial clinici per la Duchenne.
**il controllo esterno ha usato dei set di dati attuali provenienti da tre studi separati nella Duchenne, due studi clinici randomizzati e controllati e uno studio di storia naturale, creando un gruppo di confronto consolidato di pazienti Duchenne definito prospetticamente, abbinato per le variabili, includendo l’età, l’uso degli steroidi, la NSAA e i test funzionali a tempo al basale con i partecipanti nel programma di sviluppo clinico di SRP-9001. Le analisi del punteggio di propensione definita in modo prospettico consente un bilanciamento rigoroso e robusto di molteplici variabili.
Il programma di sviluppo clinico per SRP-9001
Il programma di sviluppo clinico per SRP-9001 consiste attualmente di quattro studi clinici:
- EMBARK, studio SRP-9001-301: uno studio clinico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con SRP-9001 rappresentativo del prodotto commerciale in 120 partecipanti con distrofia muscolare di Duchenne tra i 4 e i 7 annidi età. L’obiettivo primario valuterà il cambiamento nel punteggio totale della NSAA da inizio studio a 52 settimane rispetto al placebo.
Caratteristiche principali di EMBARK includono la stratificazione dei partecipanti in base all’età e al valore della NSAA a inizio studio con un minimo del 50% dei pazienti reclutati di età inclusa tra i 4 e i 5 anni. I criteri di inclusione includono il trattamento stabile giornaliero con gli steroidi per via orale per almeno 12 settimane prima dello screening e un titolo anticorpale per rAAVrh74 inferiore a 1:400. I pazienti con mutazioni tra o che includono gli esoni 1-17 o mutazioni completamente incluse nell’esone 45 (inclusivo) non sono eleggibili.
- ENDEAVOR, Studio SRP-9001-103 (Studio 103): uno studio clinico in aperto con SRP-9001 che ha reclutato 38 partecipanti con distrofia muscolare di Duchenne, 20 dei quali di età inclusa tra 4 e 7 anni e un gruppo allargato che include pazienti più grandi deambulanti e non deambulanti e un gruppo di partecipanti più giovani. Lo Studio 103 impiega SRP-9001 rappresentativo del prodotto commerciale e l’obbiettivo principale dello studio è il cambiamento rispetto a inizio studio nella quantità di espressione della proteina micro-distrofina misurata attraverso western blot a 12 settimane. Le misure di valutazione secondarie includono il cambiamento rispetto a inizio studio nell’intensità delle fibre che esprimono la micro-distrofina misurata attraverso immunofluorescenza (IF) e l’espressione della micro-distrofina misurata attraverso la percentuale delle fibre positive alla distrofina mediante IF a 12 settimane. Gli endpoint esplorativi includono il cambiamento nel numero delle copie di genomi virali per nucleo, la NSAA e alcuni test funzionali a tempo. Includendo il periodo iniziale di 12 settimane i pazienti saranno seguiti per un totale di cinque anni.
- SRP-9001-102 (Studio 102): uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato 1:1, controllato con il placebo, con SRP-9001 in 41 partecipanti con distrofia muscolare di Duchenne di età inclusa tra i 4 e i 7 anni. Lo Studio 102 impiega SRP-9001 come materiale ottenuto attraverso un processo clinico e ha due obiettivi primari: l’espressione della micro-distrofina a 12 settimane e il cambiamento nel punteggio totale della NSAA a 48 settimane rispetto al placebo. Gli obiettivi secondari includono alcuni test funzionali a tempo, la misurazione dell’espressione della micro-distrofina attraverso l’intensità della immunofluorescenza delle fibre; e l’espressione della micro-distrofina misurata attraverso la percentuale di fibre positive alla distrofina per immunofluorescenza. Nella Parte 1, i risultati provenienti dai gruppi trattati e placebo sono confrontati lungo le 48 settimane che seguono il trattamento. Nella Parte 2, lo studio rimane in doppio cieco, ma tutti i partecipanti nel gruppo placebo passano al trattamento attivo e tutti i partecipanti sono seguiti per altre 48 settimane mentre la sicurezza e l’efficacia continuano a essere valutate per un totale di cinque anni dopo l’infusione.
- SRP-9001-101 (Studio 101): uno studio clinico monocentrico, in aperto, con SRP-9001 per valutare la sicurezza la tollerabilità e verificare l’effettivo meccanismo di azione di un singolo dosaggio di SRP-9001 come materiale ottenuto attraverso un processo clinico. Lo studio ha reclutato 4 partecipanti con distrofia muscolare di Duchenne deambulanti di età inclusa tra 4 e 7 anni. L’obiettivo principale dello studio era la sicurezza e l’obiettivo secondario includeva il cambiamento nell’espressione della micro-distrofia prima e dopo il trattamento, la diminuzione della creatin chinasi, il punteggio totale della NSAA e test funzionali a tempo. I partecipanti vengono seguiti per cinque anni dopo il trattamento mentre la sicurezza e l’efficacia continuano ad essere valutate.
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps
Il comunicato stampa originale di Sarepta è disponibile a questo link: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-investigational-gene-therapy-srp-9001?_ga=2.99520858.517041513.1657807580-791417116.1604648906)