Si è svolta dal 22 al 25 luglio, in forma virtuale, la Conferenza annuale di Parent Project Muscular Dystrophy, l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.
Riportiamo qui alcuni contenuti realizzati dalla nostra area Scienza per riportarvi i principali approfondimenti scientifici diffusi in occasione della Conferenza. realizzato da Ilaria Zito dell’area scientifica.
Il video riporta un riepilogo degli aggiornamenti della terza giornata.
Di seguito il report elaborato da Gloria Antonini dell’area scientifica sugli approfondimenti della terza giornata.
Conferenza Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company impegnate negli studi clinici che agiscono sui difetti secondari molecolari e cellulari che si susseguono nei muscoli quando la distrofina è assente o deficitaria
Report della terza giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.
Gli approcci descritti in questa sessione invece di agire sul danno genetico, mirano a compensare la mancanza di distrofina agendo su meccanismi molecolari a valle (downstream targets) che influenzano la resistenza e la funzionalità muscolare. Quando non c’è abbastanza distrofina, il muscolo è danneggiato e il nostro organismo cerca naturalmente di riparare questo danno attraverso la rigenerazione muscolare. Questo continuo stato di degenerazione e rigenerazione muscolare produce altri effetti come fibrosi, infiammazione, flussi anomali di calcio intracellulare, deperimento muscolare, deficit funzionale dei mitocondri (le centrali energetiche delle nostre cellule) e disfunzioni cardiache. Tutti questi processi sono chiamati effetti a valle perché si verificano a causa della mancanza di distrofina. La sessione ha come protagoniste le aziende farmaceutiche che stanno sviluppano strategie terapeutiche che agiscono sui difetti secondari nei mitocondri e nel cuore.
- Astellas Pharma (Gerard Marek MD PhD, Executive Medical Director)
ASP0367 (noto precedentemente come MA-0211), è una piccola molecola a uso orale progettata per migliorare la funzionalità dei mitocondri modulando un recettore ormonale che regola il metabolismo cellulare (PPAR δ modulator: peroxisome proliferator-activated receptor delta). Negli studi preclinici, condotti sui topi modello per la distrofia muscolare di Duchenne e su cellule prelevate da pazienti DMD, la molecola ha dimostrato la sua efficacia nel migliorare la funzionalità mitocondriale e il metabolismo energetico complessivo, nel diminuire l’infiammazione e la fibrosi del tessuto muscolare, stimolandone inoltre la rigenerazione e la funzionalità.
Gerard Marek ha parlato dello studio clinico di fase 1 terminato e condotto negli Stati Uniti, su volontari sani adulti. Lo studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti singole o multiple di ASP0367. Marek ha quindi introdotto uno studio di fase 1b che inizierà probabilmente la fase di screening a novembre del 2020 negli Stati Uniti e recluterà ragazzi tra gli 8 e i 16 anni di età. Marek ha quindi brevemente spiegato il funzionamento di ASP0367. Esso agisce su PPARδ che a sua volta mira a modulare la funzionalità mitocondriale nella DMD. Vengono di fatto stimolati i geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi che aumentano la funzionalità mitocondriale e la biogenesi stessa dei mitocondri. ASP0367 oltre a migliorare la funzionalità dei mitocondri, ottimizza il metabolismo energetico complessivo, la performance muscolare e la rigenerazione. Poiché la DMD è caratterizzata da difetti mitocondriali, da un apporto energetico inadeguato e da fibrosi muscolare, l’impiego di ASP0367 può essere di beneficio terapeutico per tutti i pazienti DMD, indipendentemente dalla mutazione. Lo studio di fase 1b sarà randomizzato, in doppio cieco, della durata di dodici settimane (due settimane con dose bassa o placebo e dieci settimane con dose alta o placebo) durante le quali verranno effettuate sei visite. Al termine di questo periodo tutti i pazienti verranno trattati per due settimane con dose bassa e per dieci settimane con dose alta durante le quali verranno effettuate sei visite. I criteri di inclusione prevedono inoltre che i pazienti siano in trattamento stabile con steroidi, con farmaci per il cuore, abbiano almeno qualche difficoltà nel camminare velocemente e possano muovere le braccia all’altezza delle spalle. Tra i criteri di esclusione, oltre a problemi di salute legati a cuore, fegato, reni, patologie legate alla sfera cognitiva, partecipare a uno studio clinico di exon skipping o terapia genica. A livello regolatorio ASP0367 ha ricevuto dalla FDA la designazione di farmaco orfano. Marek ha inoltre prospettato per il futuro una fase 2 e 3 dello studio.
Santhera Pharmaceuticals (Shabir Hasham, Global Program Lead)
Puldysa è il nuovo nome commerciale di idebenone per l’indicazione nella Duchenne proposto dall’azienda svizzera Santhera Pharmaceuticals e precedentemente noto alla comunità come Raxone. L’idebenone è una piccola molecola per uso orale, prodotta dall’azienda, che mira a preservare la funzionalità respiratoria nei pazienti Duchenne mediante la sua capacità di agire a livello dei mitocondri nel processo di produzione di energia. L’idebenone è anche un potente anti-ossidante e può pertanto ridurre lo stress ossidativo cellulare caratteristico della DMD.
Shabir Hasham ha prima parlato dello studio di fase 3 DELOS i cui risultati sono stati pubblicati nel 2015 che ha coinvolto 64 pazienti DMD, di età compresa tra i 10 e i 18 anni, deambulanti e non, che non stavano assumendo steroidi. L’obiettivo dello studio era quello di valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti relativi alla somministrazione di idebenone dopo 52 settimane di trattamento sulla funzionalità polmonare. I risultati pubblicati hanno messo in evidenza che il trattamento con idebenone riduce significativamente il declino annuale della perdita della funzionalità respiratoria ritardando la ventilazione meccanica non invasiva (NIV), riducendo il rischio di infezioni polmonari e di ospedalizzazione dovuta a complicazioni respiratorie. Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato. Shabir Hasham ha quindi parlato dello studio SIDEROS di fase 3, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 18 mesi a tutt’oggi in corso. Il reclutamento è stato da poco completato. Lo studio sta valutando l’efficacia di idebenone nel rallentare il tasso di declino della funzionalità respiratoria nei pazienti DMD che assumono steroidi. I pazienti sono 254 di età maggiore o uguale a10 anni, deambulanti e non, in trattamento con steroidi, con un declino della funzionalità respiratoria. È prevista un’analisi ad interim nell’ultimo trimestre del 2020 per capire se lo studio possa essere interrotto prima della fine programmata per i convincenti risultati sui dati di efficacia e se i risultati saranno positivi l’azienda farmaceutica intende presentare alla FDA una NDA (New Drug Application); in Europa lo stesso tipo di richiesta all’EMA potrebbe essere sottoposta tra circa un anno, intorno al secondo trimestre del 2021.
Cumberland Pharmaceuticals (Larry Markham, Pediatric Cardiology Indiana University School of Medicine)
Ifetroban è un antagonista selettivo del recettore per il trombossano (TPr). Il legame di ifetroban con il recettore è in grado di bloccare importanti segnali molecolari che mediano i meccanismi di infiammazione e fibrosi nel cuore. Il profilo di sicurezza di ifetroban è stato dimostrato in più di 30 studi clinici applicati a patologie diverse e in più di 1300 individui tra pazienti e volontari sani.
Larry Markham ha parlato dello studio clinico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dose multipla, per determinare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di due dosaggi di ifetroban somministrato per via orale in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, deambulanti e non. Il reclutamento dei partecipanti al trial non è ancora iniziato. Potranno prendere parte allo studio pazienti con diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne a partire dai 7 anni di età, deambulanti e non, e con evidenti danni al miocardio. I partecipanti devono avere una funzionalità cardiaca che si è mantenuta stabile per i 12 mesi precedenti all’inizio dello studio. Lo studio prevede il reclutamento di 48 pazienti. Di questi, 24 pazienti con una cardiomiopatia in stadio precoce (LVEF superiore al 45%) e 24 pazienti in uno stadio più avanzato (LVEF tra 35% e 45%). Tutti i partecipanti saranno assegnati in maniera casuale al gruppo che riceverà ifetroban ad alto o basso dosaggio o il placebo, una volta al giorno per 12 mesi. Coloro i quali avranno completato lo studio avranno la possibilità di entrare in uno studio di estensione, in cui tutti riceveranno il trattamento. Dopo 6 e 12 mesi di trattamento sarà valutata l’efficacia di ifetroban nel prevenire il declino della LVEF e della funzionalità polmonare e nel migliorare la qualità della vita dei pazienti. Verranno anche valutati i profili di sicurezza e tollerabilità del trattamento, così come la sua stabilità e il metabolismo all’interno del corpo. Lo studio si svolgerà in diversi siti negli Stati Uniti. Lo studio clinico con ifetroban come potenziale trattamento delle problematiche cardiache nei pazienti Duchenne è supportato da un programma di finanziamento per un farmaco orfano (Orphan Product Grant program) assegnato dalla FDA a settembre del 2019.
Epirium Bio (Ransi Somaratne, M.D, Chief Medical Officer)
EPM-01 è una (+)-epicatechina, un flavonoide sintetico. Agisce mimando l’azione di un ormone umano (che viene rilasciato dopo l’esercizio fisico) determinando un aumento della produzione di nuovi mitocondri (biogenesi) nel cuore e nel muscolo stimolando, contemporaneamente, la rigenerazione del tessuto muscolare. Uno studio pilota in aperto è stato completato nel 2018 ed è stato parzialmente finanziato da PPMD quando l’azienda farmaceutica si chiamava Cardero Therapeutics.
Ransi Somaratne ha parlato dello studio clinico di fase 1, in aperto, a dose crescente, finalizzato a valutare la sicurezza, l’efficacia e i potenziali biomarcatori della (+)-epicatechina in pazienti con distrofia muscolare di Becker (BMD). Tutti i pazienti riceveranno EPM-01 orale per una durata totale di circa 52 settimane. Tre dosi di (+)-epicatechina saranno testate in periodi sequenziali di 2 mesi con dosi giornaliere totali di 75, 150 e 225 mg/giorno. Le dosi saranno aumentate ogni 2 mesi, se tollerate, per i primi 6 mesi dello studio. I partecipanti continueranno quindi a ricevere il massimo dosaggio tollerato per altri 6 mesi. I partecipanti devono avere un’età compresa tra16 e 60 anni. Attualmente lo studio è in fase di reclutamento in un centro clinico negli Stati Uniti (Washington University School of Medicine) dove a breve dovrebbe iniziare lo stesso in altre due strutture in California.
Anche questa sessione si è conclusa con le consuete domande e risposte (Q&A). Una delle domande, rivolta a tutte le biotech presenti, ha posto la questione dell’età di inclusione negli studi presentati (ragazzi in una fase avanzata della patologia) e in particolare se le aziende presenti prevedono nei loro programmi la possibilità di estendere i trial anche ai più giovani. Tutti i relatori hanno risposto positivamente. Un’altra domanda, come in altre sessioni, ha riguardato la futura combinazione di più terapie (con exon skipping, terapia genica), tutti gli speaker sperano di potere mettere in atto questo approccio fondamentale nel prossimo futuro. Infine è stato chiesto a Ransi Somaratne (Epirium Bio) se in futuro la company potrebbe estendere lo studio sulla distrofia muscolare di Becker a livello globale e il relatore si è mostrato decisamente favorevole e fiducioso.
A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps
Potete ascoltare la terza giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy relativa agli studi clinici qui descritti al seguente link.
Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche sulla nostra brochure dei trial clinici.