COMUNICATO 23.02.13

Alla XI Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus, il Consorzio EndoStem (www.endostem.eu), che molto efficacemente si sta occupando di tradurre concetti fondamentali in progressi clinici per lo sviluppo di nuove terapie che hanno come bersaglio le cellule staminali residenti, presenta le ultime novità sui  trattamenti farmacologici delle malattie muscolari utilizzando farmaci epigenetici che promuovono la rigenerazione, evitando la degenerazione fibro-adipogenica, dei muscoli distrofici, in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

L’uso di farmaci molecolari per il controllo della rigenerazione di tessuti ed organi è una modalità possibile per rallentare la progressione delle malattie degenerative neuromuscolari, come la distrofia muscolare (MD), per la quale non esiste attualmente alcuna terapia disponibile. Le distrofie muscolari comprendono disordini fatali, ereditari, caratterizzati dal declino funzionale, progressivo, dei muscoli scheletrici, causata da mutazioni di geni che sono deputati a mantenere l’integrità della fibra muscolare.

Una caratteristica fondamentale della storia naturale nella maggior parte delle distrofie muscolari è la risposta compensativa, generata da una reazione di rigenerazione che controbilancia efficacemente la perdita del muscolo durante le fasi iniziali della malattia. Tuttavia, man mano che la malattia progredisce, questo potenziale rigenerativo dei muscoli distrofici declina,  e diventa predominante il meccanismo di riparazione che provoca lo sviluppo di una cicatrice fibrotica e la deposizione di tessuto adiposo,  che porta infine alla perdita di tessuto contrattile.

Sarà pubblicato a breve un articolo sulla prestigiosa rivista, EMBO Molecular Medicine, nel quale il Dr. Pier Lorenzo Puri ed i suoi colleghi della Fondazione Santa Lucia e del Sanford-Burnham Medical Research Institute, in collaborazione con Endostem, in particolare il Dr. David Sassoon e la Dott.ssa Giovanna Marazzi di Parigi e la Dott.ssa Alessandra Sacco (Sanford-Burnham Medical Research Institute) presentano il contributo fondamentale di una popolazione di cellule muscolari interstiziali – chiamate progenitori fibro-adipogenici (FAP) alla progressione della malattia e alla patogenesi della DMD.

E’ da notare che essi dimostrano che le FAP sono il bersaglio cellulare di una classe di farmaci epigenetici – inibitori dell’istone-deacetilasi (inibitori di HDAC) che originalmente sono stati progettati come terapie per il cancro, ma sono stati riposizionati per trattare la DMD a seguito di studi precedenti del team di Puri.

Identificato il meccanismo d’azione degli inibitori di HDAC sulle cellule staminali muscolari. Il team di Puri in precedenza ha dimostrato che gli inibitori dell’HDAC possono promuovere la rigenerazione dei muscoli distrofici, riducendo la formazione di cicatrici fibrotiche e la deposizione di tessuto adiposo in modelli animali preclinici (Minetti et al. 2006) . Come estensione di questo lavoro, il partenariato Endostem  ha scoperto che gli inibitori dell’HDAC promuovono le interazioni funzionali tra FAP e cellule staminali del muscolo adulto (denominate cellule satellite) per rigenerare i muscoli distrofici e reprimere il potenziale fibro-adipogenico delle FAP nelle fasi iniziali della malattia.

Le autorità regolatorie chiedono regolarmente quale sia il meccanismo d’azione di tutti i nuovi farmaci, e di fornire una dettagliata analisi non solo sul come, ma sul perché le terapie effettivamente funzionano. Questo sforzo è essenziale soprattutto nel difficile contesto rappresentato dalla difficoltà di riprodurre l’effetto delle terapie da un paziente a un altro. Il meccanismo mediante il quale gli inibitori delle istone deacetilasi (‘HDAC) possono promuovere la rigenerazione dei muscoli distrofici è stato rivelato da questo studio e la conoscenza acquisita è strumentale per la progettazione della prima sperimentazione clinica con un inibitore HDAC – Givinostat (Italfarmaco) – in pazienti DMD.

Fondamentalmente, le FAP sono componenti chiave del macchinario cellulare che ripara i muscoli scheletrici danneggiati o malati. Possono agire come modulatori dell’attività delle cellule staminali muscolari, fornendo istruzioni su come promuovere la rigenerazione, tramite interazioni indirette che sono mediate da fattori solubili, come l’inibitore della miostatina, la follistatina. Tuttavia, in condizioni croniche, quali gli stadi avanzati della DMD, esse adottano una strategia alternativa per riparare i muscoli, attraverso le cicatrici fibrotiche e la deposizione di tessuto adiposo. Lo studio del team di Puri dimostra che la capacità di riparazione delle FAP può essere manipolata farmacologicamente, per promuovere la rigenerazione, dagli inibitori dell’HDAC. Queste affascinanti scoperte tuttavia implicano che questa risposta è limitata dall’età; più giovane è il tessuto, più è sensibile all’inibitore dell’HDAC e può riparare i danni, mentre nei tessuti dei pazienti di età più avanzata le FAP tendono a perdere la capacità di rispondere agli inibitori dell’HDAC.

Questi studi, oltre ad identificare il meccanismo d’azione, forniscono informazioni su un nuovo bersaglio cellulare la cui sensibilita’ ai farmaci cambia in relazione alla progressione della malattia; in altre parole la sensibilita’ delle FAP ai farmaci tende a riflettere lo stadio di progressione della malattia. Questo concetto e’ potenzialmente applicabile ad altre patologie degenerative.

Applicazione clinica della Inibitori dell’HDAC per iniziare. Italfarmaco è ora molto vicina all’avvio di una fase II di sperimentazione clinica utilizzando l’inibitore dell’HDAC Givinostat nei bambini con distrofia muscolare di Duchenne. Givinostat è attualmente allo studio in diverse indicazioni negli adulti e nei bambini. In particolare, Givinostat ha ricevuto la designazione come farmaco orfano dall’EMA per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico, della policitemia vera e della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). A seguito della dimostrazione preclinica che Givinostat promuove la rigenerazione muscolare, riduce l’infiammazione e la fibrosi, e di conseguenza migliora la funzione muscolare, si sta avviando uno studio clinico nei bambini DMD ambulanti.

Questo studio valuterà gli effetti di un anno di trattamento con Givinostat sia a livello funzionale che nel tessuto. In particolare gli effetti di Givinostat saranno valutati sulle biopsie muscolari, con la risonanza magnetica Imaging, le scale funzionali e i biomarcatori circolanti. Tale studio permetterà ad Italfarmaco di confermare che gli effetti benefici osservati in fase preclinica si possono tradurre in un vantaggio anche per gli esseri umani.

“Endostem sta dimostrando che esiste un collegamento diretto tra la ricerca di base e il trattamento clinico, e che il bersaglio delle cellule staminali endogene è una strategia efficace e valida” dice il Dr David Sassoon.

“Questo risultato sottolinea l’importanza della collaborazione tra Endostem e le entità associate – Italfarmaco, Parent Project Onlus e Fondazione Santa Lucia – che hanno collaborato attivamente per generare le conoscenze di base e tradurle in trial clinici ” dichiara il Dr. Pier Lorenzo Puri.

“Lo studio è finalmente arrivato al suo primo traguardo: una fase di sperimentazione clinica Ib/IIA. Questa è la prova evidente che il lavoro di squadra è l’unico strumento che abbiamo per costruire il futuro dei nostri figli. E’ anche simbolico, per noi genitori, che questa classe di farmaci possa contribuire a trattare il tessuto cicatriziale nella distrofia di Duchenne, anche noi genitori abbiamo una cicatrice nel nostro cuore che cerchiamo di curare e la speranza che questo sogno si possa avverare, è alimentata da questi piccoli, ma significativi, passi avanti ” dice il Dr. Filippo Buccella, Presidente di Duchenne Parent Project Onlus.

“Siamo molto orgogliosi di esplorare il potenziale valore di Givinostat per i bambini con una malattia così debilitante grazie alla forza del network scientifico di Endostem” dichiara il Dr Paolo Bettica, direttore sviluppo clinico Italfarmaco.

La distrofia muscolare di Duchenne e Becker è una malattia genetica degenerativa dovuta all’assenza di una proteina detta Distrofina. E’ la forma più grave tra le distrofie muscolari diffusa nei bambini perché si manifesta già intorno ai 2 – 3 anni di vita. La conseguenza clinica della distrofia di Duchenne/Becker è una progressiva diminuzione della forza muscolare con conseguente perdita delle abilità motorie. E’ una patologia rara che colpisce 1 neonato maschio su 3.500. Nel 70 per cento dei casi viene trasmessa da donne sane portatrici,  nel restante 30 per cento, invece, è frutto di una mutazione spontanea del gene.

Parent Project Onlus, attiva in Italia dal 1996, è un’associazione di genitori che lavora per accelerare il raggiungimento di una terapia e garantire le migliori opportunità di trattamento necessarie a far crescere la qualità della vita di oltre 5000 pazienti che, in Italia, sono affetti dalla grave malattia rara. Per sostenere attivamente le famiglie, ha organizzato il Centro Ascolto Duchenne, una rete di professionisti che dal 2002 segue circa seicento nuclei familiari. L’associazione è fondatrice della Federazione Internazionale UPPMD (United Parent Projects for Muscular Dystrophies), un’organizzazione diffusa in tutto il mondo.

Per avere maggiori informazioni su Parent Project Onlus, sulla Conferenza Internazionale, sulla Campagna “SOStienilo anche tu. Ha la distrofia di Duchenne” e sulle iniziative organizzate dalle famiglie e dai volontari, visitare il sito www.parentproject.it

Per sostenere la Campagna “SOStienilo anche tu. Ha la distrofia di Duchenne”:

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