Pubblichiamo un aggiornamento riguardo ad Atalaluren ricevuto da Diane Goetz, responsabile delle relazioni con pazienti e professionisti per PTC Therapeutics.
Riassunto dei risultati del trial
Il trial pilota di fase 2b con 
Ataluren, un nuovo farmaco sperimentale in studio per la distrofia muscolare di Duchenne/Becker causata da mutazioni nonsenso (DBMD), è stato completato alla fine del 2009. Erano stati arruolati 174 pazienti, in 37 centri di 11 Paesi, in quattro continenti. Dopo che PTC ed esperti di statistica hanno analizzato i complessi dati di questo studio utilizzando diversi metodi statistici, la company è arrivata a comprendere che i risultati sono molto promettenti.
Efficacia
– Il trial prevedeva che 3 diverse coorti di pazienti ricevessero rispettivamente basse dosi di ataluren, alte dosi ataluren o il placebo. Il criterio principale, o endpoint, utilizzato per determinare le differenze nei risultati delle le tre coorti è stato il Six Minute Walk Test, che ha misurato ogni sei settimane la distanza che i partecipanti erano in grado di percorrere in 6 minuti (6MWD).
– I partecipanti che hanno ricevuto basse dosi di ataluren (10, 10, 20 mg/kg) hanno mostrato una differenza clinicamente significativa (circa 30 metri) nel cambiamento nei loro risultati nel 6MWD rispetto al gruppo-placebo.
– La FDA richiede che lo sponsor del trial specifichi in anticipo quali modelli statistici verranno utilizzati per analizzare i dati al termine di uno studio. I dati di questo studio sono stati inizialmente analizzati con il metodo statistico precedentemente dichiarato. La complessità inattesa dei dati di ataluren non poteva però essere pienamente affrontata utilizzando questo metodo, quindi è stato necessario utilizzare un diverso modello statistico (analisi post hoc) per comprendere appieno i risultati.
- Un’analisi statistica post hoc, che ha utilizzato un modello suggerito da esperti statistici indipendenti, ha mostrato una differenza media tra basse dosi di ataluren e placebo di 31,3 metri (103 piedi) nel 6MWD. Il P-value (o valore-P) di questo risultato è 0,0561. Il valore-P è un test di significatività statistica che misura quanto è probabile che un risultato sia dovuto a un effetto reale, piuttosto che al caso. In questo caso il valore-P, emerso dall’analisi post hoc, di 0,0561 indica che vi era solo il 5% di possibilità di ottenere gli stessi risultati nel caso in cui non ci fosse differenza tra ataluren e il placebo.
- Una seconda misura, usata per confrontare gli effetti di ataluren alle due diverse dosi e rispetto al placebo, è stata l’analisi del temponecessario per un peggioramento costante del 10% nel 6MWD. Questo parametro è definito “time to persistent 10% worsening”. Questa analisi ha indicato che i pazienti trattati con basse dosi di ataluren mostravano una progressione della patologia più lenta rispetto ai pazienti trattati con placebo. Al termine dello studio, il 26% dei pazienti che avevano ricevuto basse dosi aveva un peggioramento costante del 10% nel 6MWD rispetto a quando aveva iniziato, contro il 48% di chi aveva ricevuto l’alta dose e il 44% del gruppo placebo (post hoc p = 0,0652 per le basse dosi di ataluren vs placebo).
– I risultati del 6MWD nei pazienti che avevano ricevuto un alto dosaggio (20, 20, 40 mg / kg) erano simili a quelli del gruppo placebo. Al termine dell’analisi dei dati preliminari, tutti i pazienti nei tre studi in corso per la DBMD (estensione delle fasi 2a e 2b e studio con pazienti non deambulanti) stavano assumendo la dose alta. Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati aveva convenuto che ataluren era ben tollerato dai pazienti, ma ha comunque raccomandato ti sospendere i trial, poiché tutti i pazienti negli studi in corso stavano assumendo la dose elevata.
Sicurezza
– I risultati sulla sicurezza hanno mostrato che ataluren è stato generalmente ben tollerato:
- Gli eventi avversi sono stati simili in tutti e tre le coorti di pazienti: ad alte dosi, a basse dosi e placebo.
- Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.
- Gli eventi avversi gravi sono stati rari e nessuno è stato considerato correlato ad ataluren.
Stato attuale
Studi di estensione
Negli Stati Uniti, PTC sta somministrando ataluren a 106 pazienti che già avevano partecipato alle sperimentazioni precedenti, attraverso uno studio in aperto in cui tutti i pazienti ricevono ataluren (10, 10, 20 mg / kg). I dati di sicurezza sono stati raccolti. L’arruolamento per questo studio è completo ed i pazienti hanno ricevuto ataluren per almeno sei mesi. In Canada e altri nove paesi in cui sono presenti i centri della sperimentazione di fase 2b, PTC ha avviato uno studio in aperto, raccogliendo dati su sicurezza ed efficacia. Diversi pazienti sono già stati arruolati e stanno ricevendo il farmaco. Molti centri stanno lavorando per ottenere i permessi dalle agenzie regolatorie locali e nazionali e completando le pratiche burocratiche volte ad arruolare i pazienti nel corso dei prossimi mesi.
Percorso regolatorio
PTC continua ad impegnarsi nello sviluppo e commercializzazione di ataluren ed si sta confrontando con le agenzie regolatorie negli Stati Uniti e in Europa per quanto riguarda il percorso da seguire per ataluren nella distrofia muscolare di Duchenne/Becker dovuta a mutazione nonsenso.
– La risposta dell’FDA è che i dati di efficacia di un singolo studio di fase 2b non sono in questo momento sufficienti a sostenere l’approvazione.
- Quando si presentano all’FDA i dati di un singolo studio pilota, anche per una
malattia rara, questi devono soddisfare uno standard particolarmente elevato. Le discussioni con l’FDA per quanto riguarda ataluren e il percorso futuro sono ancora in corso. - La FDA considera un valore-P di 0,05 come criterio standard di significatività statistica. Questo valore significa che c’è un massimo di 5% di probabilità che i risultati di uno studio siano dovuti al caso e non ad un reale effetto del farmaco. La corretta analisi post-hoc ha mostrato un valore-P di 0,0561 nel confronto tra basse dosi di ataluren e placebo nel 6MWD.
- Lo studio di fase 2b con ataluren è stato il primo studio mirato alla registrazione mai realizzato per la DBMD e non si sapeva quello che gli endpoint clinici – alcuni dei quali mai usati in precedenza – avrebbero mostrato nella misurazione dell’impatto di una terapia volta a modificare l’andamento della patologia.
- Diversi altri fattori hanno contribuito alla difficoltà di ottenere dati più consistenti sull’efficacia in questo trial, tra cui la variabilità nella storia naturale della DBMD, l’obbligo di specificare in anticipo il metodo di analisi statistica, in assenza di uno studio precedente che potesse fungere da modello, e le limitazioni nel fare sperimentazioni nelle malattie rare. Il risultato più probabile delle nostre discussioni con l’FDA sarà la necessità di procedere a uno studio di conferma pre-approvazione.
– La company si sta contemporaneamente confrontando con l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per quanto riguarda il percorso da portare avanti in Europa. E’ possibile che in Unione Europea saremo in grado di accedere al meccanismo del riconoscimento condizionato, in cui viene concessa l’approvazione a condizione di condurre uno studio di conferma.
- PTC è impegnata nel “formal scientific advice process”, ossia il processo di presentazione dei dati dello studio a selezionati funzionari delle agenzie regolatorie per un loro parere. La tempistica precisa di questo processo, tuttavia, dipenderà dal risultato dei nostri prossimi incontri. Le discussioni con l’EMA finora sono state incoraggianti.
Studio di conferma
PTC sta attualmente pianificando di condurre un ulteriore studio di conferma con ataluren a basso dosaggio (10,10, 20, mg/kg) comparato con placebo, sia nell’ottica del riconoscimento condizionato in Europa, che per soddisfare i requisiti supplementari negli Stati Uniti.
– Il disegno di questo studio si basa sui risultati dello studio di fase 2b e l’obiettivo è quello di confermare i precedenti risultati del gruppo di pazienti che aveva ricevuto il basso dosaggio.
– PTC è in trattative con i coordinatori clinici del trial e con le agenzie di regolamentazione circa il disegno specifico e gli endpoint di questo trial e aggiornerà la comunità non appena il protocollo sarà completato.
– E’ importante esser consapevoli del fatto che uno studio di conferma è spesso più restrittivo nei suoi criteri di inclusione ed esclusione rispetto allo studio originale, essendo chiamato a confermare i risultati specifici di quest’ultimo. L’obiettivo della sperimentazione è quello di ottenere l’approvazione di ataluren affinché tutti i pazienti che potrebbero beneficiare di ataluren possano accedervi.
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