Diversi costrutti di microdistrofina sono attualmente oggetto di studi clinici per la Duchenne. Ricercatori dell’Università di Washington stanno ora sviluppando, e testando in modello animale, nuove versioni potenziate per superare alcune delle limitazioni funzionali incontrate finora
di Gloria Antonini
Le strategie di terapia genica che utilizzano vettori virali adeno-associati sono in studio clinico per diverse patologie, inclusa la Duchenne per la quale si stanno sperimentando diverse forme ridotte ma funzionali del gene della distrofina, chiamate micro e minidistrofine. L’obiettivo della terapia genica per la DMD è di ripristinare la produzione di distrofina veicolando il “gene terapeutico” all’interno del tessuto muscolare mediante l’utilizzo di vettori virali AAV (Virus Adeno-Associati). L’uso della terapia genica per ripristinare i livelli di distrofina è considerato una strategia promettente. Tuttavia, il gene della distrofina è uno dei geni umani più lunghi, il che rende tecnicamente impossibile posizionarlo dentro al piccolo virus che deve veicolarlo. Per superare questa limitazione, i ricercatori hanno sviluppato delle varianti più piccole di distrofina. Ma nonostante le prime evidenze che proteine più piccole possano agire correttamente nei muscoli e “correggere” la DMD, queste versioni ridotte presentano una serie di limitazioni.
Un gruppo di ricerca dell’Università di Washington, guidato da Jeffrey Chamberlain – professore alla WU School of Medicine e direttore del Senator Paul D. Wellstone Muscular Dystrophy Specialized Research Center di Seattle – ha sviluppato versioni potenziate di microdistrofine con l’obiettivo di superare le limitazioni funzionali incontrate precedentemente. Lo studio, “Development of novel micro-dystrophin with enhanced functionality”, è stato pubblicato a marzo sulla rivista scientifica Molecular Therapy
Queste nuove microdistrofine hanno combinazioni uniche di 4-6 delle 24 ripetizioni simili alla spectrina, presenti nella forma normale della proteina distrofina, e includono alcune differenze in altri domini cosiddetti a cerniera. I domini a cerniera possono avere un impatto significativo sulla funzione della microdistrofina influenzandone la flessibilità. Le ripetizioni simili alla spectrina sono invece una sorta di piattaforma di assemblaggio per altre proteine del citoscheletro. Queste microdistrofine sono state quindi incorporate in un vettore virale per essere veicolate nelle cellule muscolari.
Quando somministrate in modelli murini di DMD, queste versioni potenziate di microdistrofina sono in grado di migliorare significativamente la struttura delle fibre muscolari. In particolare, due di queste hanno portato a un aumento del livello di forza nelle cellule muscolari degli arti e del diaframma, simili a quelle osservate nei topi sani. “Insieme alle miofibre distrofina-positive migliorate, la capacità di generare forza e protezione da lesioni da contrazione sono state osservate a 6 mesi dopo il trattamento“, hanno dichiarato i ricercatori.
Uno di questi costrutti è alla base dello sviluppo della terapia genica sperimentale SGT-001 sviluppata da Solid Biosciences e attualmente in fase di valutazione nello studio clinico IGNITE DMD, in bambini e ragazzi Duchenne.
Dati preliminari di tre ragazzi DMD trattati con SGT-001 hanno mostrato che avevano bassi livelli di microdistrofina nelle fibre muscolari, con segni positivi di co-localizzazione con due proteine necessarie per la stabilità della microdistrofina – ossido nitrico sintetico neuronale e beta-sarcoglicano. Risultati che mostrano che la forma ridotta della distrofina sta svolgendo la sua funzione.
Potete leggere il comunicato stampa originale
Per ulteriori informazioni sullo studio clinico con SGT-001 potete consultare la Brochure dei Trial Clinici di Parent Project.
