Il progetto di ricerca ha lo scopo di valutare il potenziale terapeutico di una nuova strategia farmacologica che combina due molecole, un inibitore delle deacetilasi (givinostat) con un attivatore della Sirtuina1 (Sirt1), per contrastare l’avanzamento della Duchenne.
Studi precedenti hanno dimostrato la capacità degli inibitori delle deacetilasi (HDACi) di contrastare la progressione della Duchenne aumentando il potenziale rigenerativo dei muscoli distrofici. Givinostat è attualmente in studio clinico per la DMD (trial di fase3) e per la BMD (trial di fase2).
Tuttavia, l’efficacia degli HDACi è limitata agli stadi precoci della patologia, precludendo ai pazienti in fasi avanzate della DMD la possibilità di trattamento. Il gruppo di ricerca della Dottoressa Consalvi ha ipotizzato che il trattamento combinato di HDACi con attivatori della Sirt1 possa potenziare ed estendere temporalmente la loro efficacia funzionale. L’attivatore della Sirtuina1 – SRT2104 – è già utilizzato in studi clinici per il trattamento della psoriasi.
Alcuni studi, effettuati su modelli animali, hanno mostrato che diete basate sulla restrizione calorica o supplementate con resveratrolo (un polifenolo che si trova in diversi vegetali) conferiscono, attraverso l’attivazione di Sirt1, effetti metabolici benefici per il trattamento della DMD. In particolare, la stimolazione di Sirt1 contrasta molteplici difetti bioenergetici che insorgono durante la progressione della patologia e che potrebbero prevenire l’azione terapeutica degli HDACi. Verrà quindi valutato il potenziale terapeutico di SRT2104 in fasi precoci e tardive della Duchenne e in somministrazione singola o combinata con gli HDACi.
Gli esperimenti saranno condotti su topi mdx, il topo modello per la DMD, e su cellule murine e umane. In particolare, la strategia verrà testata sulle FAP, i progenitori fibroadipogenici, prelevate da topi mdx o da pazienti Duchenne. Le FAP sono delle cellule che si trovano negli interstizi del tessuto muscolare che hanno una doppia funzione: da una parte quella di formare il tessuto fibrotico e adiposo e dall’altra quella di promuovere l’azione delle cellule staminali del muscolo (le cellule satelliti) nel processo di riparazione e rigenerazione del tessuto muscolare. L’idea è quindi di valutare se la combinazione delle due molecole possa stimolare la “azione pro-rigenerativa” delle FAP e prevenirne quella pro-fibrotica, anche in condizioni in cui la patologia è in uno stadio più avanzato.
Questo progetto rappresenta il primo tentativo di combinare HDACi con altri farmaci. È importante sottolineare che la sicurezza e la tollerabilità di SRT2104 sono già state dimostrate in studi clinici sull’uomo per altre patologie (psoriasi). Questo è determinante per le potenzialità traslazionali, il passaggio allo sviluppo clinico, della strategia che potrebbe rappresentare una nuova prospettiva di trattamento per pazienti Duchenne in stadi più avanzati della patologia.