A seguito della notizia dell’interruzione del trial SIDEROS e degli ulteriori programmi di sviluppo con idebenone in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, diffusa dall’azienda svizzera Santhera Pharmaceuticals il 6 ottobre scorso, il WDO (World Duchenne Organization) ha organizzato un webinar con i rappresentanti della company. Gli obiettivi del webinar, che si è tenuto in forma virtuale il 20 ottobre, erano di approfondire le motivazioni che hanno portato a questa inattesa chiusura del trial, aggiornando la comunità e rispondendo alle domande raccolte
Dario Eklundh, CEO di Santhera, ha espresso il suo rammarico per l’interruzione del trial, notizia totalmente inattesa anche dall’azienda stessa che era fiduciosa del buon andamento del trial e sicura di un esito positivo dell’analisi ad interim. Eklundh ha inoltre espresso la sua gratitudine nei confronti di tutti i partecipanti e le famiglie coinvolti con lo studio, sottolineando che comprende il grandissimo disappunto da parte della comunità, disappunto pienamente condiviso anche dall’azienda stessa.
Cristina Nygren, Chief Medical Officer di Santhera, ha presentato lo studio SIDEROS, che è partito dalla necessità di andare incontro a una grandissima esigenza medica non soddisfatta, che è quella del declino della funzionalità respiratoria. Si tratta di uno studio pilota di fase 3, controllato con placebo, in cui sono stati inclusi 256 partecipanti, collocandolo come il più grande studio clinico in corso su pazienti Duchenne. I pazienti erano in trattamento con corticosteroidi e di età superiore ai 10 anni, in fase di declino della funzionalità respiratoria. L’endpoint primario di questo studio era il cambiamento della FVC% rispetto all’inizio dello studio. Tra gli obiettivi dello studio c’era naturalmente la sicurezza e la tollerabilità del trattamento.
Che cos’è un’analisi ad interim o analisi intermedia? Si tratta di un metodo affidabile e razionale per prendere decisioni relative a un trial mentre questo è ancora in corso e senza tuttavia comprometterne lo svolgimento. Dopo un’analisi ad interim ci possono essere tre strade: 1) un’interruzione anticipata dovuta all’evidenza di una efficacia incontrovertibile per cui si valuta che lo studio può terminare prima del previsto, 2) il proseguimento del trial come pianificato e 3) un’interruzione dovuta alla futilità.
Per svolgere un’analisi ad interim è necessario rivolgersi ad un comitato indipendente per la valutazione di efficacia e sicurezza. Santhera si è rivolta al comitato indipendente DSMB (Data an Safety Monitoring Board), a cui è stato dato accesso ai dati non in cieco, sui quali il comitato stesso non aveva la possibilità di condivisione ma solo la facoltà di decidere se interrompere o continuare il trial. L’analisi ad interim è stata un’analisi molto rigorosa discussa precedentemente con le autorità regolatorie e si è basata sull’endpoint primario: il cambiamento del valore di FVC% rispetto all’inizio del trattamento. Dopo aver valutato i dati il DSMB ha deciso di interrompere il trial per futilità. Dalle analisi di FVC% e PEF% a 18 mesi si è infatti stabilito che la probabilità che lo studio potesse soddisfare l’endpoint primario era inferiore al 4%. Non si è osservata alcuna differenza sostanziale rispetto al placebo nei differenti sottogruppi in diverse regioni e per diverse fasce di età.
L’azienda si dichiara molto impegnata a condividere appena possibile i dati dello studio e a informare i pazienti se erano in placebo o se stavano assumendo il farmaco, informazione che verrà data alle famiglie intorno al mese di dicembre dal clinico di riferimento che seguiva il trial. Anche lo studio di estensione SIDEROS-E è stato interrotto e anche per questo c’è l’intenzione di condividere i dati.
Santhera è entrata in contatto con tutti i clinici coinvolti nel trial il 6 ottobre dando indicazione di una interruzione immediata e di eseguire una visita finale di controllo dopo 4-6 settimane. I pazienti devono restituire eventuali dosi di farmaco in loro possesso e le apparecchiature che gli sono state fornite. Sono stati interrotti anche tutti i programmi di accesso anticipato e sono stati informati i clinici a riguardo. È stata anche ritirata la richiesta per l’autorizzazione alla commercializzazione. La company dichiara il suo impegno a sviluppare nuove terapie per la DMD.
Sessione domande e risposte
È stato chiesto di spiegare come funziona la comunicazione di una notizia del genere in questi casi, per far capire alla comunità il motivo della modalità con cui sono venuti a conoscenza dell’interruzione del trial e perché l’informazione è stata resa pubblica prima ancora di informare i clinici e i pazienti partecipanti agli studi.
Quando si fa una analisi di questo tipo da parte di una commissione esterna, ha spiegato la company, si firma un accordo di confidenzialità che va avanti per parecchi mesi, è un accordo molto rigido per evitare che i componenti della company possano minimamente cogliere informazioni relative al trial. Santhera è venuta a conoscenza della notizia il 5 ottobre alle 6-7 del pomeriggio (orario europeo). La notizia era totalmente inattesa, non disponevano di una bozza di comunicato stampa perché erano certi che la decisione sarebbe ricaduta su una delle prime due opzioni ossia interruzione per efficacia incontrovertibile o prosecuzione dello studio. Nel corso della notte hanno preparato il comunicato stampa che hanno dovuto far uscire la mattina presto prima delle aperture del mercato azionario. Siccome l’azienda è quotata in borsa, per legge sono infatti tenuti a comunicare una notizia di questo tipo pubblicamente appena ne vengono a conoscenza. Sempre nel corso della notte hanno lavorato per mettere insieme tutte le possibili informazioni da poter condividere con tutta la comunità dopo la comunicazione ufficiale sul mercato azionario.
È stato chiesto se era possibile raccogliere i dati provenienti dal gruppo placebo da utilizzare come gruppo di storia naturale per altri studi clinici. Questa è senz’altro una possibilità interessante. Santhera ha utilizzato il gruppo di storia naturale del CINRG, poter usufruire di uno studio di storia naturale è una risorsa preziosa, ci sono tuttavia delle sfide specialmente nel fare attenzione che il gruppo sia effettivamente comparabile rispetto a un altro gruppo di riferimento. Sempre a questo proposito è stato chiesto se da un’analisi comparativa del gruppo di storia naturale del CINRG e del gruppo placebo dello studio SIDEROS, che è più nuovo, si possono riscontrare delle differenze. Il CINRG è uno studio che è durato 10 anni iniziando 15 anni fa. Il declino della funzionalità respiratoria nel gruppo placebo di SIDEROS è più lento rispetto a quello del CINRG che dimostra una migliore presa in carico dei pazienti, quindi i primi dati sembrerebbero in favore di questa ipotesi, sarà sicuramente interessante continuare a studiarli considerando anche che nel CINRG non raccoglievano dati relativi all’utilizzo di ausili respiratori.