E’ in corso di svolgimento fino a domani, 25 luglio, in forma virtuale la Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy, l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.
Di seguito il video di riepilogo della seconda giornata realizzato da Ilaria Zito dell’area Scienza di Parent Project aps.
A seguire, il report elaborato da Gloria Antonini dell’area Scienza.
Conferenza Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company impegnate negli studi clinici che mirano al ripristino della distrofina
Report della seconda giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.
Gli approcci descritti in questa sessione mirano a trattare il difetto alla base della DMD e hanno quindi l’obiettivo di ripristinare la produzione della distrofina nei muscoli dei pazienti. Si è parlato di exon skipping: una strategia che mira a correggere una serie di mutazioni ristabilendo lo schema di lettura del gene della distrofina. L’exon skipping agisce sull’RNA messaggero, eliminando un esone grazie all’azione di corti frammenti di RNA chiamati oligonucleotidi antisenso (AON). La distrofina prodotta è più corta del normale ma funzionale. In questa sessione si è inoltre parlato della strategia che permette di impedire l’interruzione anticipata della lettura del gene della distrofina quando è presente una mutazione “non senso”, chiamata anche mutazione di stop. In particolare per quest’ultimo approccio l’azienda farmaceutica PTC Therapeutics ha spiegato e commentato i risultati raccolti nel registro STRIDE.
• PTC Therapeutics (Richard A. Able Jr. – DMD Therapeutic Area Lead, Global Medical Affairs)
Ataluren, noto con il nome commerciale di Translarna, è un farmaco per uso orale prodotto da PTC Therapeutics per il trattamento della DMD causata da mutazioni “non senso” (chiamate anche mutazioni di stop). Circa il 10-13% dei ragazzi colpiti da DMD ha un codone di stop prematuro nel gene della distrofina. Il farmaco è approvato per:
· bambini ⩾ 2 anni (Europa, Islanda, Kazakhstan, Liechtenstein e Norvegia)
· bambini ⩾ 5 anni (Brasile, Chile, Repubblica della Corea)
Richard Able ha parlato del registro STRIDE (Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence): uno studio post-approvazione multicentrico e osservazionale dei pazienti che hanno ricevuto Translarna, con l’obiettivo di fornire informazioni sulla sicurezza e l’efficacia di ataluren come terapia a lungo termine. Lo studio si è basato sull’inclusione di dati clinici raccolti durante le normali visite di routine dei pazienti in trattamento e che abbiano espresso il loro consenso alla raccolta. I pazienti reclutati sono stati seguiti per 5 anni. Lo studio è iniziato a marzo del 2015 ed è terminato il 9 luglio scorso reclutando 213 ragazzi appartenenti a 11 Paesi. I dati di sicurezza raccolti sono stati molto buoni, i pazienti hanno manifestano effetti collaterali lievi e nella maggior parte dei casi non correlati all’assunzione di ataluren. Inoltrei dati di efficacia, raccolti su 181 pazienti, hanno dimostrato un beneficio clinico a lungo termine di ataluren: il farmaco rallenta la progressione della patologia, mostrando una conservazione della deambulazione sino a 5 anni in più rispetto alla storia naturale. I dati di efficacia sono stati infatti messi in relazione con quelli provenienti da un gruppo di pazienti di confronto dello studio di storia naturale della DMD condotto dal Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG). Il dottor Able ha sottolineato un aspetto fondamentale, forse il più importante per questa patologia, quello di avere la possibilità di rallentarne la progressione e dai risultati del registro STRIDE si evince che ataluren è in grado di farlo. I risultati provenienti dall’analisi dello studio STRIDE mostrano che i ragazzi con DMD trattati con ataluren hanno potuto conservare la capacità di camminare autonomamente per 3,5 anni in più rispetto ad una corrispondente popolazione di pazienti che non hanno ricevuto il farmaco. L’analisi dei dati del registro STRIDE ha anche mostrato, nei pazienti trattati con ataluren, una tendenza a un più lento peggioramento della funzionalità polmonare.
• Daiichi-Sankyo (Niwata Yuichiro – Global Team Leader DS 5141 Exon Skipping Program)
Niwata Yuichiro ha presentato la molecola sperimentale DS-5141b per il trattamento dei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 45. La molecola DS-5141b è un particolare oligonucleotide antisenso con maggiori capacità di penetrazione nella cellula (rispetto ai PMO) costruito con un frammento di DNA (ESE – exonic splicing enhancer) posto all’interno della sequenza dell’oligonucleotide che migliora moltissimo l’efficacia dello skipping. Dopo i risultati positivi in preclinica, l’azienda ha iniziato in Giappone uno studio di fase I/II per valutare la sicurezza, la tollerabilità, l’efficacia e il profilo farmacocinetico di DS-5141b. Hanno partecipato 7 bambini tra i 5 e i 10 anni di età, deambulanti, non in trattamento con steroidi, divisi in due gruppi con dosi differenti. In un solo paziente è stata evidenziata la presenza di distrofina e in tutti è stato verificato l’exon skipping. La ragione risiede probabilmente, ha detto il dottor Niwata, nel periodo troppo breve di esposizione alla dose (12 settimane), in futuro prevedono quindi di aumentare a 48 settimane, di iniziare lo studio anche in altri Paesi e possibilmente anche di allargare lo spettro ad altri tipi di exon skipping.
• Sarepta Therapeutics (Olga Mitelman – Head of US Medical Affairs)
Olga Mitelman ha presentato il ricco e diversificato programma di exon skipping di Sarepta. L’azienda ha infatti 14 programmi di sviluppo clinico (con diversi oligonucleotidi PMO* e PPMO**):
Eteplirsen (EXONDYS 51): è un oligonucleotide antisenso (AON) di mutazione specifico tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) per il trattamento dei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 51. A settembre del 2016 la FDA ha concesso a Sarepta Therapeutics l’approvazione accelerata per eteplirsen, consentendo ai pazienti DMD statunitensi con mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 51 di avere accesso al trattamento. La dottoressa Miltelman ha parlato dello studio MIS51ON di fase 3 con eteplirsen, ad alto dosaggio con 152 pazienti tra i 7 e i 13 anni, deambulanti, in trattamento stabile con steroidi. Lo studio selezionerà una tra le due dosi elevate considerate e la confronterà con quella di eteplirsen a 30mg/kg.
Golodirsen (VYONDYS 53): anch’esso un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO). La molecola è stata sviluppata per indurre lo skipping dell’esone 53 del gene della distrofina. A dicembre 2019 la FDA ha concesso all’azienda farmaceutica l’approvazione accelerata per golodirsen, consentendo ai pazienti DMD statunitensi con mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 53 di avere accesso al trattamento. La dottoressa Miltelman ha parlato dello studio ESSENCE di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 96 settimane finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza di golodirsen e casimersen, la molecola per lo skipping dell’esone 45. Lo studio coinvolge 222 pazienti DMD tra i 7 e i 13 anni deambulanti, in trattamento stabile con steroidi da almeno 6 mesi, con funzionalità cardiaca e polmonare stabile e con una delezione nel gene della distrofina trattabile attraverso lo skipping dell’esone 53 (111 pazienti) o dell’esone 45 (111 pazienti). Lo studio ESSENCE è ancora in reclutamento fuori dagli Stati Uniti.
Casimersen: precedentemente noto come SRP-4045 è un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) progettato per indurre lo skipping dell’esone 45 del gene della distrofina. A giugno di quest’anno l’azienda ha finalizzato la sottomissione alla FDA della richiesta per un nuovo farmaco (NDA- New Drug Application) ai fini di una approvazione accelerata per questa molecola. Se la NDA per casimersen sarà accettata, lo studio ESSENCE completato potrà servire come studio di conferma post-marketing.
La dottoressa Mitelman oltre a ESSENCE ha ricordato lo studio 4045-101. Si tratta di uno studio clinico di fase 1/2, randomizzato e controllato con placebo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di 4 diversi dosaggi di casimersen. Hanno partecipato allo studio 12 pazienti di età compresa tra i 7 e i 21 anni, non deambulanti, in trattamento stabile con steroidi da almeno 6 mesi. Lo studio si è svolto negli Stati Uniti, è terminato e non sono al momento disponibili risultati.
Infine si è parlato di SRP-5051: un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO), a cui è stato aggiunto un peptide di penetrazione cellulare, per indurre lo skipping dell’esone 51 del gene della distrofina. La molecola risultante, definita PPMO, è stata sviluppata dalla biotech con l’obiettivo di migliorare l’efficienza di exon skipping attraverso una maggiore capacità di penetrazione nei tessuti, inoltre con questo tipo di molecola il numero di infusioni viene drasticamente ridotto passando da una a settimana a una al mese. Questa strategia è ideata per il trattamento di quei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 51. Lo studio clinico di fase 2 MOMENTUM, coinvolge pazienti tra i 4-21 anni di età; la scorsa settimana ha ricevuto la designazione Fast Track, un processo ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione di farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontino un bisogno medico non soddisfatto. I vantaggi di una designazione Fast Track includono l’opportunità di avere interazioni più frequenti con la FDA durante tutti gli aspetti di sviluppo, la sottomissione di una New Drug Application (NDA) con modalità progressiva e l’eleggibilità per una approvazione accelerata.
* PMO (phosphorodiamidate Morpholino oligomer): è un tipo di oligomero (breve frammento di acido nucleico) usato in biologia molecolare per modificare l’espressione genica. I PMO sono quindi strutture chimiche sintetiche concepite in base alla struttura naturale dell’RNA. Hanno le stesse basi di acido nucleico che si trovano nell’RNA ma esse sono legate ad anelli esagonali di morfolino invece che ad anelli pentagonali di ribosio. Inoltre, gli anelli di morfolino sono legati gli uni agli altri con legame fosforodiamidato invece che fosfodiestere come nel caso del RNA.
* * PPMO (peptide phosphorodiamidate Morpholino oligomer): è un tipo di oligomero di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) a cui è stato aggiunto un peptide per potenziare il trasferimento intracellulare.
• NS Pharma (Leslie Magnus)
Anche la molecola di NS Pharma, viltolarsen, è un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO), sviluppata per indurre lo skipping dell’esone 53 del gene della distrofina. Viltolarsen ha ricevuto la designazione di Fast Track (2016), di farmaco orfano (2017) e di Patologia Pediatrica Rara (2019) negli Stati Uniti. A marzo di quest’anno, il Ministero della Salute, del Lavoro e delle Politiche Sociali (MHLW) giapponese ha approvato con il nome commerciale VILTEPSO®, sotto forma di infusione intravenosa da 250 mg, viltolarsen (precedentemente noto come NS-065/NCNP01). La dottoressa Leslie Magnus ha parlato dello studio clinico di fase 1/2 in aperto che si è svolto in Giappone e finalizzato a identificare il dosaggio ottimale di viltolarsen. In questo studio sono stati reclutati 16 bambini deambulanti di età compresa tra i 5 e i 12 anni. I partecipanti sono stati suddivisi nel gruppo che ha ricevuto una somministrazione settimanale di 40 mg/kg (8 bambini) e in quello (8 bambini) che ha ricevuto il dosaggio più elevato di 80 mg/kg, per un periodo complessivo pari a 25 settimane. I dati analizzati hanno mostrato un parziale ripristino della produzione di distrofina fino a circa il 6.0% nei pazienti trattati con il dosaggio più elevato. Si è poi parlato dello studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di viltolarsen in pazienti DMD deambulanti di età compresa tra i 4 e i 7 anni in trattamento stabile con steroidi da almeno 3 mesi. Saranno inclusi nello studio circa 74 pazienti, i partecipanti saranno assegnati al gruppo che riceverà viltolarsen 80mg/kg o il placebo in rapporto 1:1 attraverso somministrazioni intravenose settimanali per un periodo complessivo di 48 settimane. In Italia è in fase di reclutamento anche in Italia presso il Policlinico Gemelli di Roma.
La sessione del 23 luglio si è conclusa con le consuete domande e risposte (Q&A). Le domande arrivate sono state soprattutto per le aziende impegnate nelle strategie di exon skipping e, nello specifico sui loro piani futuri. Le tre aziende farmaceutiche hanno riferito che si concentreranno anche su altre molecole: per l’exon skipping degli esoni 44, 50, 51 e 53 (Daiichi-Sankyo); 52, 44 e 50 (Sarepta Therapeutics) e 44 (NS Pharma). Un’ultima domanda è stata posta a tutte le biotech presenti sui loro programmi per le donne DMD, tutti i relatori presenti hanno affermato di non dimenticare questo gruppo di pazienti definito “extra rare group” per il quale si impegneranno al fine di poterlo inserire nei loro futuri studi.
A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps
Potete ascoltare la seconda giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy al seguente link
Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche.