Si è conclusa il 29 giugno la conferenza annuale del Parent Project statunitense, che si è svolta, quest’anno, ad Orlando, la città che ha ospitato la prima edizione dell’evento. Il meeting ha riunito famiglie, clinici e ricercatori provenienti dall’intero paese e anche, come nel nostro caso, da oltreoceano.
Durante l’incontro si è parlato di gestione clinica, ricerca e trial clinici, ma anche di nuovi progetti come quello dedicato alle donne portatrici che, attraverso uno studio di tre anni e visite annuali, raccoglierà preziose informazioni sullo stato di salute muscolare e cardiaco delle portatrici, valutando allo stesso tempo anche stress e qualità della vita. È un progetto importante, perché consentirà di raccogliere le informazioni necessarie per definire, oltre alla funzionalità cardiaca, altri aspetti da monitorare.
Per quanto riguarda i vari studi clinici in corso o in procinto di iniziare, sono stati presentati gli aggiornamenti relativi a circa 20 molecole in fase di sviluppo clinico per la DMD/BMD.
Tra queste, la company Sarepta ha illustrato la situazione attuale in merito alla richiesta di autorizzazione alla commercializzazione (NDA) per eteplirsen che, come sappiamo, è in attesa di una risposta da parte dell’FDA, ed ha illustrato i vari trial in cui l’azienda è attualmente coinvolta. Si tratta di sei studi in corso ed uno in pianificazione che riguardano lo skipping degli esoni 51, 53 e 45.
In particolare, i trial al momento in fase di arruolamento sono lo studio 4658-203, che coinvolge bambini tra i 4 e i 6 anni con una mutazione trattabile con lo skipping del 51, e lo studio 4658-301, che coinvolge ragazzi DMD tra i 7 e i 16 anni deambulanti con una mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 51.
È, invece, in pianificazione il trial ESSENCE (4045-301), su pazienti tra i 7 e i 13 anni con mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 45 o 53. ESSENCE ha particolare rilevanza in quanto costituisce un trial di conferma per eteplirsen (qualora ottenga l’approvazione accelerata) e i cui risultati serviranno da base per il proseguimento degli ulteriori programmi di exon skipping.
Nell’ambito degli approcci sperimentali che mirano a stimolare la sintesi dell’utrofina, erano presenti Summit PLC e Tivorsan. Summit ha illustrato lo studio di fase 2, PhaseOUT, con la molecola ezutromid (SMT C1100). Lo studio coinvolgerà 40 pazienti DMD e al momento ha iniziato l’arruolamento nel Regno Unito, mentre negli Stati Uniti sarà avviato nella seconda metà del 2016, periodo in cui dovrebbero essere annunciati anche i risultati relativi al trial di fase 1 con le molecole di nuova formulazione. La company Tivorsan, impegnata nello sviluppo della variante della forma umana del biglicano, TVN-102, ha illustrato i dati molto incoraggianti ottenuti nel topo mdx e in cellule coltivate in laboratorio e i miglioramenti osservati con la formulazione ottimizzata di TVN-102. L’azienda prevede di iniziare una sperimentazione clinica nella metà del 2017.
Passando agli approcci che mirano ad aumentare la massa muscolare mediante inibizione della miostatina, Bristol Myers Squibb ha illustrato i dati inerenti il trial clinico di fase 1, che ha verificato la sicurezza e la tollerabilità relative alla somministrazione in volontari sani di BMS 986089 mediante somministrazione sottocutanea fino a 180 mg. La molecola è ora in sperimentazione nello studio di fase 2 in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su ragazzi Duchenne deambulanti tra i 5 e gli 11 anni nei centri clinici di Stati Uniti e Canada.
Pfizer ha, invece, illustrato lo studio con la molecola Domagrozumab (PF-062526116) in fase 2 che, attualmente, ha arruolato 57 pazienti nei vari centri clinici coinvolti nei diversi paesi, tra cui anche l’Italia. La company prevede di iniziare la fase di estensione in aperto dello studio con i pazienti che stanno terminando la fase 2, tra ottobre e novembre 2016.
Sempre in questo ambito, ma con effetto anche sull’infiammazione e la fibrosi muscolare, si è parlato di givinostat, la molecola sperimentale a noi ben nota. Paolo Bettica, di Italfarmaco, ha illustrato il meccanismo di azione di questa molecola, soffermandosi prima sui risultati dello studio di fase 2 svolto in Italia e tuttora in fase di estensione, poi sul disegno del trial di fase 3, che coinvolgerà anche gli Stati Uniti oltre a diversi paesi europei. Il trial sarà controllato con il placebo e coinvolgerà 220 bambini di età superiore ai 6 anni in trattamento con steroidi. Tra i criteri d’inclusione anche il tempo impiegato per portare a termine alcuni test motori, che non dovrà essere superiore a un limite prefissato. Lo studio, che durerà 18 mesi, consentirà di verificare se il trattamento con givinostat è in grado di preservare la massa muscolare, confermando i risultati dello studio precedente, ma anche di valutare la capacità della molecola di rallentare la progressione della patologia.
Aggiornamenti anche da Halo Therapeutics, l’azienda statunitense coinvolta nello sviluppo di HT-100. La somministrazione della molecola nel trial clinico di fase 1/2, studiata per valutarne l’effetto sulla fibrosi, infiammazione e rigenerazione muscolare nei pazienti DMD, è stata interrotta a gennaio di quest’anno in seguito a un grave evento avverso in uno dei partecipanti allo studio, che ha avuto un esito purtroppo fatale. Da allora la company lavora assiduamente per chiarire se quanto accaduto sia stato dovuto al trattamento con la molecola sperimentale che, in questo caso, veniva somministrata al dosaggio maggiore tra quelli in studio nel trial. A breve le informazioni raccolte saranno condivise con l’FDA e, in base a quanto emergerà dalla valutazione, si deciderà se proseguire o meno il trial. Sviluppate da Halo sono anche il modulatore del calcio AT 300 e il modulatore selettivo del recettore degli androgeni DT 200. Si tratta in entrambi i casi di molecole nelle prime fasi di sviluppo e oggetto di studi condotti prevalentemente in laboratorio e non ancora nei pazienti Duchenne. Per quanto riguarda AT 300, la molecola agisce su alcuni canali presenti sulle cellule muscolari che consentono al calcio di penetrare nella cellula quando il muscolo si contrae. Poichè è proprio l’eccessivo accumulo di questo elemento che accende la cascata di eventi che porta alla morte cellulare, contrastare l’accumulo del calcio è una strategia terapeutica esplorata da diverse company in questo momento. Per quanto riguarda DT 200, invece, la molecola ricalca l’effetto esercitato dal testosterone sui muscoli, promuovendo un aumento della massa e della forza muscolare.
Novità anche rispetto alle potenziali molecole candidate a sostituire gli attuali farmaci glucocorticoidi: VBP 15 e Cat 1004 ora rispettivamente vamorolone e edasalonexent. Il primo, sviluppato da ReveraGen, è risultato sicuro e ben tollerato in uno studio clinico di fase 1 che ha coinvolto 80 volontari sani e sarà studiato nei pazienti DMD nell’ambito di un trial clinico di fase 2a che inizia ora negli Stati Uniti. Il trial recluterà 40 pazienti DMD tra i 4 e i 7 anni che non hann0 mai assunto steroidi. I partecipanti saranno suddivisi in 4 gruppi, ciascuno dei quali riceverà un diverso dosaggio della molecola per un periodo di 2 settimane. Al termine di questa fase iniziale, seguirà uno studio di estensione della durata di 6 mesi, durante il quale i partecipanti riceveranno il vamorolone al dosaggio ottimale precedentemente identificato. A giugno del prossimo anno si prevede l’inizio del trial di fase 2b con la molecola: contrariamente ai precedenti, questo si svolgerà anche in Europa. In questi studi l’efficacia clinica del vamorolone sarà valutata misurando il tempo impiegato per alzarsi (Time to stand).
Per quanto riguarda Cat-1004, ora denominato edasalonexent, è stato illustrato il disegno dello studio clinico di fase 2 in corso negli Stati Uniti nei pazienti DMD, il trial MoveDMD. Come il vamorolone, anche l’edasalonexent inibisce l’attività della proteina NF-kB, un elemento chiave del processo infiammatorio che viene attivato dall’assenza di distrofina e dallo stress meccanico muscolare promuovendo, in questa forma, la degenerazione muscolare, l’infiammazione e la fibrosi e inibendo la rigenerazione del muscolo. La prima parte del trial, da poco conclusa, ha coinvolto 18 pazienti DMD tra i 4 e i 7 anni non in trattamento con steroidi, che hanno assunto la molecola ad uno dei tre dosaggi in studio per una settimana. I risultati di questa prima fase sono incoraggianti: non sono stati riscontrati effetti collaterali gravi dovuti all’assunzione della molecola e nessuno dei pazienti coinvolti ha interrotto il trattamento. Rispetto all’attività, inoltre, dati indiretti indicano che il trattamento è stato efficace nel bloccare l’attività di NF-kB. I pazienti che hanno partecipato a questa prima fase dello studio sono ora coinvolti nella seconda parte del trial, che recluterà anche ulteriori partecipanti fino a un massimo di 30 pazienti. Questo studio sarà controllato con il placebo e avrà una durata di 12 settimane, durante le quali si valuteranno due dosaggi della molecola. Per la fine di quest’anno dovrebbero essere disponibili i primi risultati.
Agisce, invece, sulla fibrosi la molecola sperimentale FG-3019, sviluppata dalla company americana Fibrogen. Bersaglio di questa molecola è la proteina CTGF un fattore che stimola la deposizione di tessuto fibrotico. FG 3019 è già stata studiata in più di 400 pazienti adulti affetti da patologie diverse dalla DMD nell’ambito di studi clinici di fase 1 e 2, alcuni dei quali già conclusi. Da questi trial non sono emerse problematiche inerenti la sicurezza della molecola e ora la company sta valutando la strategia anche nella Duchenne. FG-3019 è stata studiata nel topo modello per la DMD, questi studi hanno mostrato che il trattamento determina una riduzione della fibrosi e un aumento della forza muscolare. La company sta ora conducendo uno studio clinico di fase 2, che coinvolgerà pazienti DMD non deambulanti di età superiore ai 12 anni. Lo studio si svolgerà negli Stati Uniti e consentirà di valutare la sicurezza e l’efficacia della molecola.
In ambito diverso è invece la strategia sviluppata Capricorn Therapeutics. La terapia in studio, denominata Cap-1002, ha come bersaglio la funzionalità cardiaca dei pazienti DMD e si basa sulla somministrazione di cellule staminali cardiache derivate, attraverso una metodica messa a punto dalla company, dal tessuto cardiaco di un donatore. Non si tratta di una terapia cellulare vera e propria perché, in questo caso, le cellule somministrate non si integrano nel cuore del ricevente colonizzandolo, ma agiscono piuttosto secernendo una serie di fattori che stimolano la rigenerazione del tessuto cardiaco e la formazione di nuovi vasi sanguigni e contrastando, allo stesso tempo, la degenerazione e la fibrosi. Questa strategia è stata già studiata nell’uomo nell’ambito di sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto pazienti colpiti da un grave arresto cardiaco o con disfunzioni cardiache successive ad infarto, fornendo in entrambi i casi risultati incoraggianti. Inoltre è stata valutata anche nel topo modello per la DMD, nel quale ha mostrato un miglioramento della funzionalità cardiaca e della performance fisica.
La company ha ora avviato un trial clinico di fase 1/2 negli Stati Uniti con Cap-1002 nei pazienti Duchenne. Lo studio coinvolge 24 pazienti DMD che mostrano una cardiomiopatia dovuta alla patologia e prevede la somministrazione di Cap-1002 attraverso una infusione nelle tre arterie coronarie nella metà dei partecipanti. Lo studio durerà 12 mesi e i primi risultati saranno probabilmente disponibili nel primo trimestre del prossimo anno.
Un’attenzione sempre maggiore, infine, si sta rivolgendo al miglioramento della funzionalità dei mitocondri, la centrale energetica delle cellule. È stato dimostrato da numerosi studi che una disfunzione dei mitocondri può causare o contribuire allo sviluppo di anomalie cellulari che causano importanti patologie. Nella distrofia muscolare di Duchenne è stato evidenziato un deficit nell’attività dei mitocondri che contribuisce al malfunzionamento dei muscoli e all’incremento dell’infiammazione. Diverse sono le company che si stanno concentrando in questo ambito. Tra queste Santhera – produttrice della molecola Raxone, che mira ad aiutare questi organelli e che al momento è in attesa dell’approvazione alla commercializzazione sia in Europa che degli Stati Uniti – ha illustrato i dati molto incoraggianti relativi al trial di fase 3 concluso in ragazzi non in trattamento steroideo. L’azienda sta, inoltre, pianificando uno studio clinico con la molecola, denominato SIDEROS, in pazienti in trattamento steroideo a prescindere dallo stato di deambulazione e dall’età, che si svolgerà sia in Europa che negli Stati Uniti.
La company Cardero Therapeutics ha illustrato i risultati incoraggianti dello studio clinico con Epicatechina condotto in ragazzi con distrofia muscolare di Becker, di cui sta per iniziare la fase di estensione di un anno. Ad agosto 2016 partirà, invece, il trial sui ragazzi Duchenne non deambulanti di età compresa tra 8 e 17 anni. Entrambi gli studi si svolgono negli Stati Uniti.
Infine, una nuova presentazione è stata quella di Mitobridge, responsabile dello sviluppo di MTB-1. Questa molecola agisce regolando i geni che producono proteine essenziali per le attività mitocondriali. Gli studi sul topo modello per la Duchenne e nelle cellule di pazienti DMD hanno dimostrato che MTB-1 aumenta la produzione di nuovi mitocondri, aumenta l’energia, fa diminuire la fibrosi e l’infiammazione, stimola la rigenerazione e migliora la resistenza. Al momento la molecola è in fase preclinica avanzata ma dati questi risultati molto incoraggianti, la company sta pianificando uno studio di fase 1 su volontari sani da iniziare nel 2017.
Sono stati 5 giorni molto intensi, nei quali, oltre agli aggiornamenti sulle molecole in sviluppo, che abbiamo riportato, si sono svolte anche sessioni dedicate ad argomenti specifici. Tra queste, quella dedicata a terapia genica e editing, nella quale gli oratori presenti hanno illustrato il meccanismo di azione di entrambe le strategie, o quella riassuntiva dei tre incontri tra specialisti, che si sono svolti nel corso dell’anno, focalizzati sulla funzionalità respiratoria, quella cardiaca e sugli aspetti metabolici. Quanto emerso sarà oggetto di tre diverse pubblicazioni in preparazione che non mancheremo di segnalarvi, non appena saranno disponibili.