L’Epicatechina è un flavonoide presente nel cioccolato fondente prodotto dalla pianta del cacao.
Cosa ha a che fare con la Duchenne?
L’Epicatechina è una delle decine di flavonoidi presenti nel cioccolato fondente, ma è unica per quanto riguarda i suoi effetti sul muscolo e del cuore. E’ stato dimostrato che l’Epicatechina, negli animali e nell’uomo, può aumentare la produzione di nuovi mitocondri nel cuore e muscolo (cioè la “mitocondriogenesi”) mentre contemporaneamente può stimolare la rigenerazione del tessuto muscolare. La progressione della debolezza muscolare nella distrofia muscolare Duchenne è associata con una perdita di mitocondri che alimentano il muscolo scheletrico. Recenti evidenze indicano che l’epicatechina agisce simulando un ormone umano, recentemente scoperto, rilasciato dai muscoli normali dopo l’esercizio fisico e che può essere responsabile per la biogenesi dei mitocondri e per il rafforzamento delle fibre muscolari che si verifica normalmente dopo un allenamento. Altri flavonoidi simili sempre presenti nella cioccolata, o non hanno effetto o sono in realtà inibitori per la biogenesi mitocondriale. Per questo motivo l’assunzione di estratti di cacao o di epicatechina di qualità non-farmaceutica può essere inefficace. Gli studi attuali nella distrofia muscolare sono stati condotti con epicatechina di grado farmaceutico, priva di altri flavonoidi o di contaminanti. C’è uno studio in Europa che prevede la valutazione di un composto correlato, l’epigallocatechina gallato (EGCG), per i suoi effetti anti-ossidanti nella distrofia muscolare. L’epigallocatechina gallato non ha nessuno degli effetti mitocondriali o muscolari che sono stati osservati per l’epicatechina, perché è la forma sbagliata per simulare l’ormone umano.
Altri effetti dell’epicatechina sono un aumento dei livelli plasmatici della proteina follistatina (che contribuisce alla rigenerazione muscolare) e un abbassamento della miostatina, la proteina responsabile per l’atrofia muscolare e la fibrosi. L’Epicatechina sembra anche stimolare la produzione di utrofina, un sarcoglicano che potenzialmente può compensare per la mancanza di espressione della distrofina.
E’ stato dimostrato che l’effetto specifico dell’epicatechina sia un miglioramento nella funzione cardiaca e muscolare nell’uomo e in modelli animali della patologia muscolare. L’Epicatechina rappresenta una nuova classe di possibili approcci terapeutici per la distrofia muscolare e certamente merita di essere aggiunta alla pipeline corrente di Parent Project MD.
I prossimi sviluppi dell’Epicatechina
Parent Project MD sta progettando di collaborare con una piccola azienda, Cardero Therapeutics, per promuovere lo sviluppo dell’Epicatechina. Cardero sta progettando di sviluppare una rara e più potente variante della (-) – epicatechina presente nel cacao, chiamata (+) – epicatechina. Entrambi (-) – epicatechina e (+) – epicatechina hanno dimostrato di migliorare la funzione muscolare, ridurre la fibrosi cardiaca, e migliorare la funzione cardiaca negli studi sugli animali. Inoltre, la (-) – epicatechina è stata recentemente valutata in un piccolo studio clinico, supportato da Cardero Therapeutics nella distrofia muscolare di Becker (Becker) dal Dr. Craig McDonald presso la U.C. Davis. I risultati di questo studio sono stati presentati pubblicamente questo Sabato 14 Marzo in occasione della riunione scientifica della MDA in Washington, DC. Lo studio pilota, non controllato, in sette pazienti, ha dato risultati incoraggianti dopo 8 settimane di trattamento utilizzando biopsie muscolari, biomarcatori plasmatici, e test di esercizio graduato. Secondo il dottor McDonald, gli adulti con Becker hanno mostrato un effetto di allenamento simile all’esercizio, ma senza l’esercizio. Il rapporto tra follistatina e miostatina nel sangue è aumentato dopo otto settimane e il livello di peptide natriuretico nel plasma B-Type (BNP), un marker di insufficienza cardiaca, è diminuito.
Questo studio pilota è stato incoraggiante, senza effetti collaterali, e con segnalazioni aneddotiche di beneficio, ha dato prova inoltre di migliorare il metabolismo muscolare attraverso la diminuzione dei livelli di lattato durante l’esercizio ed ha migliorato l’efficienza mitocondriale nel produrre ATP. Lo studio tuttavia è stato troppo breve e i pazienti troppo pochi per dimostrare cambiamenti statisticamente significativi nelle prestazioni muscolari, ma sono state osservate tendenze positive.
Studi nella distrofia muscolare di Duchenne
Cardero ha anche in programma di condurre uno studio con (+) – epicatechina nella distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne), mirato a migliorare la funzione cardiaca e a rallentare la perdita di massa muscolare in pazienti non deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne. Il Dr. Craig McDonald sarà il PI dello studio ed Erik Henricson, MPH della UC Davis, sarà il co-investigatore. Le valutazioni muscolari scheletriche saranno effettuate utilizzando misure di outcome clinico che sono il “nuovo stato dell’arte”, sviluppate appositamente per bambini e adulti non deambulanti. Parent Project MD ha accettato di collaborare con Cardero e altri partner potenziali, per ampliare il numero dei pazienti nello studio. L’outcome primario è probabile che sarà una nuova misura della funzionalità cardiaca nota come “speckle tracking echo” (STE) o una misura di deformazione con risonanza magnetica, tuttavia questi dettagli non sono ancora stati finalizzati.
Gli outcome secondari includeranno nuove misure della funzione degli arti superiori, tra cui la Performance dell’Upper Limb (PUL) e la misura quantitativa con Microsoft Kinect dello spazio di lavoro raggiungibile. Il Dr. Jay Han dalla UC Davis ha sviluppato questa misura durante gli ultimi 7 anni con il supporto del NIH e di PPMD. Utilizzando il Kinect, si ha la capacità di misurare lo ‘spazio di lavoro raggiungibile’ e di correlare queste misure alle attività della vita quotidiana come la capacità di mangiare da soli, la capacità di lavarsi i capelli, ecc. La misurazione con il Kinect sarà effettuata settimanalmente con una versione domiciliare.
I nostri obiettivi per lo studio sono molteplici e comprendono:
- Determinare l’effetto della (+) – epicatechina sulla funzione cardiaca nella Duchenne e gli endpoint cardiaci ottimali (state of the art) da utilizzare negli studi registrativi finalizzati a valutare i benefici della (+) – epicatechina sulla funzione cardiaca;
- Confermare la PUL e la quantificazione dello spazio di lavoro raggiungibile (RSA) come misure rigorose e riproducibili per valutare la funzione degli arti superiori nella Duchenne;
- Testare la capacità di raccogliere dati quantitativi, relativi allo spazio di lavoro raggiungibile, a domicilio ma in modo conforme alle necessità della FDA utilizzando il sistema di Microsoft Kinect; e
- Mettere alla prova i nuovi “state of the art” biomarcatori della funzionalità del muscolo scheletrico e della funzione cardiaca che utilizzano la piattaforma proteomica Somalogics che recentemente ha identificato un pool di almeno 44 potenziali biomarcatori nel sangue nella Duchenne.
Il Dr. McDonald ha commentato: “La nuova partnership tra Cardero Therapeutics e PPMD è un entusiasmante sviluppo che permetterà l’inizio di questo processo nel prossimo futuro. Inoltre credo che il disegno dello studio, previsto per i bambini ed i giovani non deambulanti con Duchenne, rappresenti un modello di come futuri studi potranno anche essere eseguiti in pazienti più gravemente colpiti”.
E’ una speranza di Cardero, degli investigatori e di PPMD, che lo studio possa confermare la nostra nuova capacità, di recente sviluppata, di misurare rigorosamente la funzione degli arti superiori nella Duchenne e di utilizzare questa capacità come un mezzo per incoraggiare le companies ad includere i ragazzi non deambulanti nei loro futuri protocolli di sperimentazione clinica.
Lo studio comprenderà due siti, tra cui UC Davis Medical Center e un sito ancora da definire. Si prevede che almeno 40 giovani saranno reclutati per lo studio, ma la dimensione del campione potrà espandersi a seconda della necessità di valutazione statistica. I criteri di inclusione comprenderanno i ragazzi non deambulanti tra 8 e 8 anni.
Come accennato in precedenza, lo studio comprenderà la risonanza magnetica (MRI) degli arti superiori, la risonanza magnetica (MRI) cardiaca, l’echo speckle tracking (STE), la PUL e lo spazio di lavoro raggiungibile valutato con Kinect. Ci sarà una fase di definizione della dose per lo studio utilizzando biomarcatori farmacodinamici nel sangue recentemente scoperti, come il rapporto miostatina/follistatina. Ai partecipanti allo studio sarà dato un sistema Microsoft Kinect e saranno tenuti a fornire dati relativi allo “spazio di lavoro raggiungibile” ogni settimana.