Distrofia di Duchenne, i muscoli distrofici negli stadi precoci conservano un potenziale rigenerativo
Autore: Anna Maria Ranzoni, 13 Mag 2014
Partendo da questa scoperta il team del dr. Puri cerca di ‘riaccendere’ i muscoli
ROMA – I muscoli dei pazienti affetti da distrofia di Duchenne conservano, negli stadi iniziali della malattia, un potenziale rigenerativo latente che, se risvegliato con particolari classi di farmaci: questo in futuro potrebbe rappresentare un approccio per curare la patologia. È questa la scoperta, pubblicata recentemente su Genes and Development, del team di ricercatori dell’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma, coordinati dal Dr. Pier Lorenzo Puri, che da anni studia la distrofia di Duchenne tra il laboratorio romano e il Sanford Children’s Health Research Center in California.
La distrofia di Duchenne è una malattia genetica degenerativa dei muscoli, caratterizzata da un primo stadio rigenerativo in risposta all’iniziale perdita muscolare, che però si estingue con il progredire della malattia, favorendo l’infiltrazione di grasso e la fibrosi.
Studi recenti hanno dimostrato che i principali protagonisti della rigenerazione muscolare sono una classe di cellule chiamata progenitori fibro-adipogenici, in grado di influenzare l’attività delle cellule staminali del muscolo. Uno degli approcci terapeutici più promettenti si basa sull’uso di inibitori degli enzimi istone deacetilasi, che causano l’alterazione dell’espressione di alcuni geni e il declino della capacità rigenerativa del muscolo.
Il gruppo di Puri, usando un modello murino di distrofia di Duchenne, ha ora svelato il pathway molecolare che è alla base di questo fenomeno, in particolare l’uso di HDACi (inibitori di istone acetilasi), negli stadi precoci della malattia, è in grado di indurre dei componenti indispensabili per la trascrizione di geni che promuovono la miogenesi e sopprimono il percorso fibro-adipogenico.
Questo, tuttavia, non accade nei muscoli distrofici di stadio avanzato, che risultano resistenti all’attività di HDACi e non sono in grado di riattivare il potenziale rigenerativo.
Abbiamo chiesto al Dr. Pier Lorenzo Puri, coordinatore dello studio, un commento sull’importanza della scoperta del suo gruppo e sulle prospettive future per la cura della distrofia di Duchenne.
La vostra ricerca, condotta su modelli murini, ha dimostrato che i progenitori fibro-adipogenici conservano, anche nei muscoli distrofici, in stadi precoci della malattia, un potenziale latente di rigenerazione muscolare. Quali potrebbero essere nel futuro le applicazioni della vostra scoperta nella terapia della distrofia di Duchenne?
“La possibilità di evocare il potenziale rigenerativo dei progenitori fibro-adipogenici (ed al contempo bloccare il potenziale fibrotico e adipogenico) da parte di farmaci come gli inibitori delle deacetilasi è chiaramente la prospettiva terapeutica più immediata, ed infatti è attualmente in fase di sperimentazione clinica su pazienti affetti da DMD. Inoltre, studi nel nostro laboratorio stanno valutando la prospettiva di usare dei “biomarcatori molecolari” che indichino se progenitori fibro-adipogenici isolati dalle biopsie dei pazienti possono rappresentare un valido metodo di valutazione dello stato di progressione della malattia e di risposta al trattamento farmacologico”
Negli stadi più avanzati della malattia invece questo programma sembra spegnersi, come si può spiegare questo fenomeno?
“Questo è un fenomeno chiaramente legato all’evoluzione ingravescente della malattia, che sembra restringere via via lo spazio per interventi terapeutici. Tuttavia, proprio per poter estendere la possibilità di un trattamento farmacologico a pazienti in stati avanzati di malattia, stiamo lavorando molto intensamente per capire quali meccanismi molecolari ‘spengono’ la capacità pro-rigenerativa dei progenitori fibro-adipogenici. Questi studi sono proprio finalizzati a trovare un bersaglio terapeutico che possa “riaccendere” l’attività rigenerativa dei progenitori fibro-adipogenici”
Lei studia da molti anni la distrofia di Duchenne, quali sono le frontiere più promettenti nella cura di questa malattia?
“In questo momento, l’obiettivo più realistico è quello di identificare interventi terapeutici più efficaci degli steroidi (i farmaci attualmente usati nel trattamento di DMD). Un numero notevole di studi di base sono passati alla sperimentazione su pazienti DMD, dopo essere stati validati in modelli pre-clinici. Ognuno di questi presenta prospettive interessanti, ma anche limiti concettuali e pratici. Per esempio approcci mirati alla espressione di distrofina nei pazienti DMD – come exon skipping e farmaci che bypassano mutazioni di ‘stop codon – rappresentano in teoria l’approccio più radicale. Tuttavia, questi approcci sono complicati dalla difficoltà di raggiungere livelli abbondanti di distrofina in tutti i muscoli e dalla incertezza che l’espressione di distrofina dopo anni di assenza possa effettivamente recuperare e/o correggere deficienze funzionali determinate dalla progressione della malattia. Anche la terapia cellulare – trapianto di precursori muscolari – presenta aspetti promettenti, come quello di ricostituire muscoli perduti in pazienti in fase avanzata di malattia, ma la possibilità di raggiungere tutti i muscoli dei pazienti e l’effettiva capacità di ricostituire muscoli in un ambiente patologico (e quindi sfavorevole alla rigenerazione muscolare) da parte delle cellule trapiantate resta un ostacolo da superare. Infine ci sono gli approcci farmacologici, che mirano a colpire bersagli attraverso i quali limitare gli eventi patogenetici chiave – fibrosi, infiltrazione di grasso, necrosi – e ristabilire le condizioni ideali per una rigenerazione compensatoria. Questi approcci hanno il vantaggio di poter raggiungere tutti i muscoli dei pazienti e di poter essere usati agevolmente, visto che spesso si tratta di composti già noti ed approvati per altre patologie. Si tratta di stabilire la loro efficacia e capire le interazioni di questi farmaci con gli steroidi. Personalmente sono ottimista, e credo che nei prossimi anni assisteremo a sperimentazioni di approcci “combinati” in grado di svolgere un’azione terapeutica più efficace degli steroidi. Ciò costituirebbe una vera svolta nella terapia di questa malattia, che probabilmente avrebbe degli effetti “a catena” positivi sulle sperimentazioni successive”
Questa ricerca è finanziata anche da Parent Project Onlus, cosa significa per lei e per il suo team di giovani ricercatori?
“Parent Project è il vero motore emotivo del mio lab. Conoscere i malati (e le famiglie) per cui si lavora in laboratorio dalla mattina alla sera dona ad ognuno di noi le motivazioni e la forza di fronteggiare sforzi di enorme intensità e ritmi spesso insostenibili. Questo ha fatto si che quasi tutti ricercatori che hanno lavorato o lavorano nel mio lab di fatto dichiarano guerra alla distrofia muscolare, e restano legati a questa guerra per tutta la loro vita. Un motivo di orgoglio per il mio laboratorio, che traccia una sorta di memoria storica con cui generazioni successive tramandano motivi ed armi con cui affrontare questa infinita sfida. Inoltre, la partecipazione attiva ed il supporto costante di Parent Project a tutte le nostre attività di ricerca (inclusi i finanziamenti per esperimenti e per borse di studio per dottorandi, il supporto “unico” che ho ricevuto durante il mio percorso di avvicinamento alla sperimentazione clinica – da una casa farmaceutica all’altra….) fanno di Parent Project la vera, unica risorsa italiana a cui i ricercatori possano attingere effettivamente e per cui vale veramente la pena donare dei soldi per la ricerca contro la distrofia muscolare”
