Distrofie muscolari: una ricerca rivela nuovi attori cellulari e molecolari nel meccanismo di riparazione del muscolo distrofico.
Lo studio, pubblicato il 15 aprile da Genes and Development, rivela come una classe di farmaci (chiamati inibitori delle deacetilasi) possono indurre la rigenerazione nel muscolo distrofico nelle fasi iniziali della distrofia muscolare di Duchenne.
Genes and Development (numero del 15 Aprile 2014) pubblica oggi lo studio condotto dall’equipe di Pier Lorenzo Puri, M.D. che rivela i meccanismi molecolari alla base della potenziale efficacia terapeutica di una classe di farmaci (chiamati inibitori delle deacetilasi) nel promuovere la rigenerazione muscolare e prevenire fibrosi e deposizione di grasso nel topo modello di distrofia muscolare di Duchenne. Il team di ricercatori coordinati da Pier Lorenzo Puri tra i laboratori della Fondazione Santa Lucia (Roma, Italia) e il Sanford-Burnham Medical Research Institute (San Diego, California – US), in collaborazione con il gruppo di Saverio Minucci presso lo European Institute of Oncology (Milano, Italy), ha svelato i componenti di un circuito molecolare che controlla l’attività di una popolazione di cellule (chiamate progenitori fibro-adipogenici) che svolgono un ruolo chiave nella progressione della distrofia muscolare di Duchenne.
Nella fase iniziale della malattia, quando ancora persiste la capacità motoria dei pazienti, queste cellule stimolano una rigenerazione “compensatoria” dei muscoli distrofici. Tuttavia, durante la progressione della malattia, i progenitori fibro-adipogenici esauriscono la loro attività pro-rigenerativa e tendono a convertirsi in effettori cellulari della formazione di cicatrici fibrotiche e deposizione di grasso – eventi chiave che determinano la perdita di tessuto muscolare contrattile e, di conseguenza, la perdita di capacità motoria dei pazienti, nelle fasi tardive di evoluzione della distrofia muscolare di Duchenne.
La ricerca svolta dal team guidato da Pier Lorenzo Puri ha identificato una proteina chiamata istone deacetilasi la cui alterata attività causa una aberrante espressione di geni che determina la perdita della capacità rigenerativa “compensatoria” e ne conferisce la patologica attività pro-fibrotica e adipogenica. Lo studio dimostra che farmaci in grado di bloccare le istone deacetilasi (chiamati appunto, inibitori delle istone deacetilasi) sono in grado di preservare la capacità rigenerativa “compensatoria” dei progenitori fibro-adipogenici e prevenire l’attività pro-fibrotica e adipogenica. Tuttavia, l’efficacia terapeutica degli inibitori delle istone deacetilasi è confinata agli stadi iniziali della malattia, in quanto nelle fasi tardive i progenitori fibro-adipogenici diventano “resistenti” all’azione di questi farmaci.
Questa scoperta ha un particolare significato in quanto gli inibitori delle istone deacetilasi sono attualmente in fase di sperimentazione clinica su pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (Givinostat).
L’equipe di Pier Lorenzo Puri studia da anni i meccanismi molecolari coinvolti nella rigenerazione muscolare. I risultati ottenuti dal gruppo, hanno portato nel 2013 all’avvio della sperimentazione clinica con Givinostat, un particolare tipo di inibitore delle HDAC, che valuterà la capacità di questo farmaco di replicare l’effetto pro-rigenerativo osservato nel topo modello per la distrofia muscolare di Duchenne, anche nei ragazzi affetti dalla patologia.
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Il gruppo di ricerca di Pier Lorenzo Puri svolge la propria attività tra i laboratori della Fondazione Santa Lucia e del Sanford-Burnham Medical Research Institute, e gode del prezioso supporto di Parent Project Italia. Questa ricerca è stata finanziata dalle seguenti agenzie: EPIGEN, European Community’s Seventh Framework Programme FP7-Health-2009 ENDOSTEM 241140, Muscular Dystrophy Association (MDA), NIH/National Institute of Arthritis and Musculoskelatal and Skin Diseases.
Lista degli autori (e relative istituti di appartenenza) dello studio:
Valentina Saccone, Fondazione Santa Lucia, Istituto di Ricovero e cura a Caraterre Scientifico FSL, IRCCS; Silvia Consalvi, FSL, IRCCS; Lorenzo Giordani, Sanford-Burnham; Chiara Mozzetta, FSL, IRCCS; Iros Barozzi, European Institute of Oncology; Martina Sandonà, FSL, IRCCS; Tammy Ryan, Sanford-Burnham; Agustin Rojas Munoz, Sanford-Burnham and UC San Diego; Luca Madaro, FSL, IRCCS and Sanford-Burnham; Pasquale Fasanaro, FSL, IRCCS; Giovanna Borsellino, FSL, IRCCS; Marco De Bardi, FSL, IRCCS; Gianmaria Frigè, European Institute of Oncology; Alberto Termanini, European Institute of Oncology; Zin Sun, The Hospital for Sick Children, and University of Toronto; Janet Rossant, The Hospital for Sick Children University of Toronto; Benoit Bruneau, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, and UC San Francisco; Marl Mercola, Sanford-Burnham and UC San Diego; Saverio Minucci, Insitute of Oncology, Milan, Italy, and University of Milan, Milan Italy.
