Inibizione del fattore di trascrizione Nfix farmaco-mediata come nuova terapia per distrofie muscolari

Titolare del progetto: Graziella Messina
Durata: 2 anni
Importo: 20.000 euro

Il progetto di ricerca si propone di rallentare la rigenerazione muscolare favorendo un accumulo di fibre muscolari con un metabolismo ossidativo, inducendo complessivamente un miglioramento morfologico e funzionale del muscolo distrofico. Un principio innovativo rispetto alla strategia di aumento rigenerazione. L’idea del team di ricerca è quella di non aumentare ma di rallentare la rigenerazione muscolare, recuperando alcuni studi che avevano già evidenziato come le fibre muscolari che si contraggono lentamente (fibre lente) fossero quelle che degeneravano più tardi nei pazienti.

Le distrofie muscolari sono un gruppo di malattie eterogenee caratterizzate dalla perdita progressiva di tessuto muscolare. Allo stato attuale, i corticosteroidi rappresentano l’unica opportunità terapeutica in grado di ritardare la progressione della patologia. Sebbene la maggior parte degli studi in corso siano focalizzati sulla stimolazione del processo rigenerativo e dell’aumento della massa muscolare, la loro applicabilità clinica potrebbe essere fortemente limitata. E’ noto che le fibre muscolari che si contraggono lentamente (fibre lente) sono quelle che degenerano più tardi nei pazienti DMD. Il muscolo distrofico è un tessuto strutturalmente fragile e, forzarlo a rigenerarsi e quindi a lavorare di più, potrebbe portare, paradossalmente, a un aggravamento del fenotipo.

Il gruppo di ricerca della Professoressa Messina ha dimostrato che l’assenza del fattore di trascrizione Nfix, Nuclear Factor One, rallenta la rigenerazione e converte tutte le fibre muscolari a fibre a contrazione lenta.

Nei modelli murini distrofici infatti l’assenza di Nfix rallenta la rigenerazione muscolare favorendo un accumulo di fibre muscolari con un metabolismo ossidativo, inducendo complessivamente un miglioramento morfologico e funzionale del muscolo distrofico. Avendo inoltre caratterizzato i processi molecolari che controllano l’espressione di Nfix, l’obiettivo attuale del gruppo della professoressa Messina, è testare un approccio farmacologico basato su due composti per valutarne la capacità di inibizione di Nfix e il loro effetto preliminare sul fenotipo distrofico.

Lavorando con modelli murini distrofici e incrociandoli con il topo privo di Nfix – ribattezzato dal gruppo di ricerca “topo maratoneta” – è stato dimostrato che in assenza di questa proteina il muscolo distrofico è preservato dai diversi segni della patologia, con un miglioramento dei parametri morfologici, una riduzione della fibrosi e dell’infiammazione, fino al recupero della funzionalità muscolare.

Il gruppo di ricerca mira a utilizzare un enzima, la chinasi ERK, che se inibito può bloccare Nfix. In particolare, due antagonisti di ERK, Trametinib (GSK) e Cobimetinib (Roche), sono stati approvati dalla FDA e dall’EMA per il trattamento dei tumori umani, fornendo l’idea per lo sviluppo di un trattamento terapeutico delle distrofie. L’obiettivo principale di questo progetto è quindi quello di valutare l’efficacia di questi due farmaci nell’inibire l’espressione Nfix in due modelli murini distrofici (Sgca-null/mdx-4cv).

Approfondimento

Inibizione del fattore di trascrizione Nfix farmaco-mediata come nuova terapia per distrofie muscolari