Sarepta Therapeutics (nuovo nome di AVI Biopharma) ha annunciato che 
eteplirsen, dopo 36 settimane di studio clinico di fase II b per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, ha mostrato di indurre un significativo beneficio clinico. Sarepta ha presentato i nuovi dati, dopo che l’analisi dei risultati del trial con eteplirsen a 24 settimane (leggi la notizia), avevano dimostrato che il composto induceva il ripristino della produzione di Distrofina, ma non un beneficio clinico.
Il 24 luglio Sarepta Therapeutics (nuovo nome di AVI Biopharma), una biotech che sviluppa innovative terapie a base di RNA, ha annunciato che, in un trial di fase IIb condotto in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il trattamento con il composto per l’Exon skippingchiamato eteplirsen ha prodotto un beneficio clinico significativo, misurato attraverso i risultati nel 6-minute walk test (6MWT), rispetto a un gruppo di pazienti che aveva ricevuto il placebo seguito da una successiva somministrazione del composto.
Eteplirsen, somministrato una volta alla settimana a una dose di 50mg/kg per 36 settimane, ha prodotto un beneficio misurabile in 69,4 metririspetto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente placebo per 24 settimane e, in seguito, 12 settimane di somministrazione di eteplirsen in estensione in aperto. Nella preliminare analisi prospettica – intent-to-treat (ITT) population – che intendeva definire la principale msura da utilizzare per la valutazione del risultato clinico, ossia la variazione della distanza percorsa nel 6MWT dall’inizio del trial, i pazienti trattati con eteplirsen che avevano ricevuto una dose di 50mg/kg settimanali hanno mostrato un calo di 8,7 metri nella distanza percorsa in 6 minuti rispetto all’inizio (media = 396.0 metri), mentre i pazienti che hanno ricevuto placebo seguito da un trattamento con eteplirsen per 36 settimane hanno mostrato un calo di 78,0 metri rispetto all’inizio (media = 394.5 metri), quindi il beneficio statisticamente significativo del trattamento è stato di 69,4 metri in 36 settimane.
“L’entità di questo beneficio clinico come effetto di un trattamento è senza precedenti nella DMD. Questo risultato rappresenta un passo importante nello sforzo di modificare il decorso di questa grave patologia progressiva“, ha dichiarato Jerry Mendell, MD, direttore del Centri per la terapia genica e la distrofia muscolare presso il Nationwide Children Hospital e ricercatore principale dello studio di fase IIb. Il dottor Mendell ha aggiunto: “I risultati nel 6 minute walk test ottenuti con eteplirsen, combinati con il suo profilo di sicurezza fino ad oggi, rendono eteplirsen il più promettente progresso verso il trattamento della causa della distrofia muscolare che io abbia visto nei miei oltre 30 anni di esperienza nel campo“.
Il beneficio clinico osservato nel gruppo di pazienti trattati con 50mg/kg di eteplirsen rispetto al placebo, è stato significativo anche alla trentaduesima settimana, con un vantaggio di 59,9 metri. Il profilo di sicurezza di eteplirsen è stato valutato in tutti i pazienti a 36 settimane e non ci sono stati eventi avversi correlati al trattamento, nessun evento avverso grave e nessuna interruzione del trattamento. Inoltre, non è stato rilevato alcun cambiamento, correlato al trattamento, nei parametri di laboratorio di sicurezza, tra cui diversi biomarcatori per la funzione renale.
“Questi dati suggeriscono che i livelli precedentemente segnalati di distrofina che avevamo osservato nelle biopsie muscolari dopo 24 settimane di trattamento si traducono in un beneficio clinico nella misurazione degli standard della deambulazione in pazienti DMD“, ha detto Chris Garabedian, Presidente e CEO di Sarepta Therapeutics. “La significativa differenza di 69,4 metri dopo 36 settimane di trattamento e la solidità dell’analisi statistica sono incoraggianti, soprattutto considerando che il beneficio medio nel 6-minute walk test per diversi farmaci già approvati in altre malattie è stato da 30 a 40 metri.”
Non c’è stata una differenza statisticamente significativa, invece, tra il gruppo di pazienti che hanno ricevuto 30mg/kg di eteplirsen a settimana e i pazienti che hanno ricevuto il placebo seguito da eteplirsen.
Lo studio
Lo studio 4658-US-201 è stato condotto presso il Nationwide Children Hospital di Columbus, Ohio. Dodici ragazzi che rispondevano ai criteri di inclusione – avendo un’età compresa tra 7 e 13 anni, con delezioni del gene distrofina che confermavano l’eleggibilità per un trattamento con un composto che inducesse lo skipping dell’esone 51 – hanno ricevuto in doppio cieco infusioni di placebo, 30 mg/kg di eteplirsen, o 50 mg/kg di eteplirsen una volta alla settimana per 24 settimane. Biopsie muscolari per la valutazione dei livelli di distrofina sono state fatte all’inizio in tutti i pazienti, dopo 12 settimane nei pazienti che avevano ricevuto la dose di 50 mg/kg e dopo 24 settimane nei pazienti che avevano ricevuto la dose da 30 mg/kg 30. Due pazienti del gruppo placebo sono stati distribuiti casualmente nel gruppo che riceveva 30 mg/kg e altri due pazienti trattati con placebo sono stati distribuiti casualmente nel gruppo che riceveva 50 mg/kg. Il disegno dello studio ha permesso a Sarepta di indagare il rapporto tra dose e la durata del trattamento con eteplirsen nella produzione di distrofina nel corso delle 24 settimane di studio.
Lo studio 4658-US-202 è l’estensione dello studio 201 e continua a valutare la sicurezza a lungo termine e l’efficacia di eteplirsen in aperto. I quattro pazienti trattati con placebo sono stati inclusi in aperto nel trattamento con eteplirsen alla settimana 24, con sei pazienti in trattamento con 30 mg/kg e sei pazienti trattati con 50 mg/kg. La terza biopsia avverrà a 48 settimane nei pazienti trattati originariamente nello studio 201 e a 24 settimane, quindi nello stesso momento, nei pazienti trattati originariamente con placebo. Il 6MWT è stato effettuato a 32 settimane e 36 settimane, e continuerà ad essere effettuato ogni 12 settimane.
Eteplirsen
Eteplirsen è il principale composto Sarepta progettato per affrontare la causa della DMD in un sottogruppo di pazienti, consentendo la produzione di distrofina funzionale. I dati degli studi clinici di eteplirsen in pazienti DMD hanno dimostrato un profilo di sicurezza, tollerabilità e ripristino di espressione della distrofina largamente favorevole.
Eteplirsen è un composto terapeutico a RNA, basato sul sistema chimico di Sarepta di tipo morfolino fosfodiammidato oligonucleotide (PMO), in grado di indurre lo skipping dell’esone 51. Mediante lo skipping dell’esone 51 eteplirsen potrebbe ripristinare la capacità del gene della distrofina di generare una forma più corta, ma ancora funzionale, della proteina.
Promuovendo la produzione di una distrofina più corta si intende migliorare, stabilizzare o rallentare significativamente il decorso della DMD, con un conseguente prolungamento e miglioramento della qualità della vita dei pazienti.
Sarepta sta sviluppando anche altri composti di tipo PMO per il trattamento con l’exon skipping di ulteriori pazienti con DMD.
Per saperne di più:
comunicato stampa Sarepta
o visita il sito http://www.sareptatherapeutics.com/
